ΣΠΥΡΟΣ Δ. ΤΖΑΝΗΣ
Νευροχειρουργός
Ι. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η θεραπεία των κακοήθων όγκων του εγκεφάλου συνεχίζει να αποτελεί πρόκληση για νευροχειρουργούς και ερευνητές. Η αναποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας έστρεψε την έρευνα στην μελέτη της βιολογίας αυτών των όγκων και της αντιδράσεως του ανοσολογικού συστήματος του πάσχοντος. Το μεγαλύτερο ενδιαφέρον εστιάζεται στην μελέτη των αντιγόνων επιφανείας των νεοπλασματικών κυττάρων και στην κυτταρική ανοσολογική αντίδραση του πάσχοντος. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει σημαντικά βήματα στην μελέτη των αντιγόνων επιφανείας με την βοήθεια των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Παράλληλη πρόοδος έχει επιτευχθεί και στην μελέτη της ανοσολογικής συμπεριφοράς του πάσχοντος. Η ανακάλυψη των κυτταροκινών είναι η μεγάλη πρόοδος της ανοσολογίας, η οποία βοήθησε στην κατανόηση τόσο της διακυτταρικής επικοινωνίας όσο και της ανάπτυξης της ανοσολογικής αντιδράσεως.
Στο κεφάλαιο αυτό θα αναφερθούμε στην ανοσοβιολογία των όγκων του Κ.Ν.Σ.και κυρίως του γλοιώματος, και με ιδιαίτερες αναφορές στην αλληλοεπίδραση μεταξύ όγκου -ανοσοποιητικού συστήματος.
ΙΙ. ΤΟ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ Κ.Ν.Σ.
Η αντίδραση του ανοσολογικού συστήματος του εγκεφάλου στους κακοήθεις όγκους είναι μοναδική. Αρχικά πιστεύαμε οτι οφείλεται στην ανατομική απομόνωση του εγκεφάλου απο το υπόλοιπο ανοσολογικό σύστημα. Η βάση για να χαρακτηριστεί το Κ.Ν.Σ. σε προνομιούχο ανοσολογικά θέση αποδίδεται στις μελέτες του Shirai 1921 και των Murphy και Sturm 1923. Οι ερευνητές αυτοί παρατήρησαν οτι εάν ένα ξένο μόσχευμα απο μυοσάρκωμα μεταμοσχευθεί εντός του εγκεφάλου του μεγάλου επίμυος συνεχίζει να αυξάνεται και τελικά θανατώνει τον ξενιστή, ενώ εάν τοποθετηθεί εξωκρανιακά απορρίπτεται. Δύο δεκαετίες αργότερα,ο Medawar (1948) παρουσίαζε νέα στοιχεία για ενεργό ανοσολογική αντίδραση του εγκεφάλου σε αλλομόσχευμα και πρότεινε τον όρο "μερική ανοσολογικά προνομιούχος θέση του εγκεφάλου". Πρόσφατες ανακαλύψεις έχουν προσδιορίσει πολυάριθμες αλληλοεπιδράσεις μεταξύ ανοσολογικού συστήματος του ξενιστού και των όγκων του εγκεφάλου. Στην ανοσολογική αντίδραση συμμετέχουν τα αστροκύτταρα,η μικρογλοία,τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα και τα διηθούντα τον όγκο κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Σε αυτή την αντίδραση συμμετέχουν και οι παράγοντες που απελευθερώνονται απο το ανοσολογικό σύστημα και απο τα κύτταρα του όγκου. Ασχετα με το εάν ο εγκέφαλος είναι σε προνομιούχο ή μη-προνομιούχο ανοσολογικά θέση, στο σημείο εγκατάστασης και αυξήσης του όγκου εκδηλώνει ανοσολογική αντίδραση.
α.Λεμφικό σύστημα και Μικρογλοία
Το ΚΝΣ στερείται λεμφικού συστήματος, όπως οι όρχεις, ο θυροειδής και το πρόσθιο διαμέρισμα του οφθαλμού. Η μικρογλοία περιγράφτηκε για πρώτη φορά απο τον del Rio Ortega (1932) με την ειδική χρώση με άλατα αργύρου. Η μικρογλοία μορφολογικά χαρακτηρίζεται απο επιμήκη κύτταρα με πολλούς και οδοντωτούς κλάδους. Τόσο η λειτουργία της, όσο και η προέλευση της (απο το μεσόδερμα, απο τα μονοκύτταρα ή νευροεξώδερμα) αμφισβητούνται. Εάν η μικρογλοία ήταν μονοκυτταρικής προελεύσεως θα έπρεπε να είχε τα ίδια αντιγόνα στην εξωτερική μεμβράνη με τα μονοκύτταρα. Καίτοι πολυάριθμες ανοσοιστοχημικές μελέτες δεν προσδιόρισαν κοινά αντιγόνα με τα μονοκύτταρα, οι Hayes και συν. 1988 ανακάλυψαν οτι η απομονωμένη μικρογλοία ανθρωπίνου εγκεφάλου εκφράζει ορισμένους δείκτες των μακροφάγων και στις καλλιέργειες εκδηλώνει φαγοκυτταρική δραστηριότητα. Πρόσφατα οι Perry και Gordon (1988) συμπεραίνουν οτι η μικρογλοία είναι ο τόπος των μακροφάγων στον εγκέφαλο, τα οποία κατά την διάρκεια της διαπλάσεως εισήλθαν και εγκαταστάθηκαν στον εγκέφαλο απο τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα, και απο την διαφοροποίηση τους τελικά προήλθαν τα κύτταρα της μικρογλοίας.
Η μικρογλοία εκφράζει αντιγόνα επιφανείας συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα για το Fc τμήμα των ανοσοσφαιρινών καθώς και υποδοχείς του συμπληρώματος. Η ενεργοποιημένη μικρογλοία εγκεφάλου επίμυος εκφράζει χαμηλά επίπεδα αντιγόνου CD4 (Perry και Gordon 1988). Η έκφραση αντιγόνων MHC τάξεως Ι και ΙΙ έχουν επίσης προσδιορισθεί στην μικρογλοία σε ποικιλία παθολογικών καταστάσεων ή κατόπιν διεγέρσεως με ιντερφερόνη-γ (DuBois και συν.1985, Suzumura και συν.1987), ενδείξεις που συνηγορούν οτι η μικρογλοία θα πρέπει να λειτουργεί ως αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (APC).
Εκτός απο τις ανωτέρω λειτουργίες,η μικρογλοία εκκρίνει ποικίλους παράγοντες που διαδραματίζουν επικουρικό ρόλο στην πορεία της ανοσολογικής αντιδράσεως. Σε αυτό συνηγορούν 1. Η μικρογλοία εκτιθεμένη σε ιντερφερόνη-γ ή σε ενδοτοξίνη αναπτύσσει αντιογκική δραστηριότητα και παράγει τον παράγοντα νεκρώσεως-α (TNF-α) (Frei και συν.1987). 2. Η μικρογλοία κατόπιν διεγέρσεως με λιποπολυσακχαρίτη συνθέτει και απελευθερώνει ιντερλευκίνη-1 (Heiter και συν.1988). 3. Αμοιβαδοειδής μικρογλοία ενεργοποιημένη in vitro απελευθερώνει τους αυξητικούς παράγοντες της νευρογλοίας (GPFs), οι οποίοι με την σειρά τους διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό γλοιακών κυττάρων νεογέννητου επίμυος (Giulian και Baker 1985).
Παρ'όλα τα πειραματικά δεδομένα, θα πρέπει να σημειωθεί οτι δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία για αύξηση του αριθμού της μικρογλοίας στους κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου, ενώ παρουσιάζεται διήθηση αυτών απο μακροφάγα.
β. Αγγεία εγκεφάλου και όγκου
Τα φυσιολογικά αγγεία του εγκεφάλου χαρακτηρίζονται απο την ύπαρξη των κλειστών συνάψεων (tight junction), από την απουσία χασμάτων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και απο τον χαμηλό αριθμό σφαιριδίων εντός του κυτταρο-πλάσματος των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτή η αγγειακή ιδιαιτερότητα σε συνδυασμό με τους αστροκυτταρικούς ποδίσκους απαρτίζουν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό (ΑΕΦ), ο οποίος προασπίζει τον εγκέφαλο απο την εισβολή τοξικών παραγόντων. Ο ΑΕΦ επιτρέπει την δίοδο ουσιών μικρού μοριακού βάρους,λιποφίλων και με χαμηλό δείκτη συνδέσεως με τις πρωτείνες του πλάσματος. Αντιθέτως ουσίες μεγάλου μοριακού βάρους, όπως ανοσοσφαιρίνες ιντερφερόνες και ιντερλευκίνη-2 είτε διέρχονται δυσχερώς, είτε αδυνατούν να διέλθουν. Η λειτουργία αυτή του ΑΕΦ φαίνεται να διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος και στην δράση των προιόντων του στον εγκέφαλο.
Η προοδευτική αύξηση του όγκου απαιτεί επάρκεια αιματώσεως, η οποία επιτυγχάνεται με την δημιουργία νεόπλαστων αγγείων. Η αγγειακή διαφοροποίηση αποτελεί χαρακτηριστικό της κακοήθειας και από τα μέχρι σήμερα δεδομένα συμπεραίνεται ότι η παθολογική νεοαγγείωση επιτυγχάνεται με ειδικούς αγγειακούς παράγοντες στους οποίους περιλαμβάνονται ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών, η αγγειογενίνη, ο παράγων αυξητικής μεταμορφώσεως-α και β (TGF-α,β), ο παράγων νεκρώσεως-α (TNF-α) και ο παράγων αυξήσεως της παραγωγής των αιμοπεταλίων (PDGF) (Hermansson και συν. 1988). Οι 3 τελευταίοι παράγοντες είναι γνωστό οτι εκκρίνονται απο τα κύτταρα του γλοιώματος και διαδραματίζουν αξιοσημείωτο ρόλο στην διατήρηση της ακεραιότητας του αγγειακού τοιχώματος.
Τα κύτταρα του όγκου διηθούν τον φυσιολογικό εγκέφαλο και διαταράσσουν την δομή και την λειτουργία των αγγείων με ποικίλους τρόπους. Προκαλούν αλλοιώσεις στο ενδοθήλιο, νέκρωση αγγείων και ανώμαλη αύξηση αυτών με τελικό αποτέλεσμα την διαταραχή του ΑΕΦ πέριξ του όγκου (Hirano και Matsui 1975, Stewart και συν.1987). Η διαταραχή της κυτταροαρχιτεκτονικής των κλειστών συνάψεων οδηγεί στην δημιουργία χασμάτων μεταξύ των κυττάρων που επιτρέπει την ανταλλαγή μεγάλων ποσοτήτων πρωτεινών και προιόντων μεταβολισμού των κακοήθων κυττάρων με τον περιβάλλοντα χώρο (Stewart και συν 1987). Τοιουτοτρόπως,επιτρέπεται στο ανοσολογικό σύστημα του πάσχοντος να αλληλοαντιδρά με τα κακοήθη κύτταρα. Αυτό επιβεβαιώνεται με την μελέτη του Schreyer και συν.1986, οι οποίοι περιέγραψαν ανώμαλα ενδοθηλιακά κύτταρα εντός του γλοιώματος που εκφράζουν αντιγόνα νευροεκτοδερμικού τύπου.
γ. Νευροπεπτίδια, Ορμόνες και Νευροδιαβιβαστές
Τα λεμφοκύτταρα φέρουν στην εξωτερική τους μεμβράνη ποικιλία υποδοχέων και η λειτουργία τους επηρεάζεται από την δράση ευοδωτικών και ανασταλτικών ερεθισμάτων. Στους παράγοντες που επηρεάζουν τις λειτουργίες των λεμφοκυττάρων συγκαταλέγονται ορμόνες (ACTH, TSH, ενδορφίνες, εγκεφαλίνες, σωματοστατίνη), αγγειοδραστικές αμίνες (επινεφρίνη, νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη), κυτταροκίνες, παράγωγα του συμπληρώματος και αντισώματα. Οι β-αδρενεργικώς δρώσες ουσίες συνδέονται με τους αντίστοιχους υποδοχείς των λεμφοκυττάρων και διεγείρουν το σύστημα της αδενυλκυκλάσης και προκαλούν αύξηση του ενδοκυτταρίου c-AMP (Plaut 1987).H αύξηση του c-AMP συνοδεύεται με αναστολή ποικιλίας λειτουργιών των λεμφοκυττάρων με τελικό αποτέλεσμα την ανοσοκαταστολή (Goodwin και συν.1977,Rilkin και συν.1975).
Η ρύθμιση της ανοσολογικής λειτουργίας απο τον εγκέφαλο ονομάζεται νευροανοσορύθμιση. Η βλάβη στον πρόσθιο θάλαμο ή ο θάλαμος καταστέλλει πολλές ανοσολογικές λειτουργίες, ενώ βλάβη στον υποθάλαμο, τον αμυγδαλοειδή πυρήνα και τα μαστία ασκεί ευοδωτική επίδραση (Brooks και συν.1982, Roszman και συν.1985). Ο μηχανισμός δράσεως της νευροανοσορύθμισης είναι αγνωστος, καίτοι ο Roszman 1985 προτείνει οτι οι νευροδιαβιβαστές διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην νευρο-ανοσορύθμιση.
copyright © 2000-2001
