Η ανάπτυξη απο τους Kohler και Milstein το 1975 της τεχνικής του υβριδώματος επίμυος για την παραγωγή των μονοκλωνικών αντισωμάτων άνοιξε μία νέα εποχή στην ανοσολογία. Η επιλογή των κλώνων, η αθανασία των κυττάρων του υβριδώματος, η εξειδίκευση και η εύκολη παραγωγή των ΜΚΑ απελευθέρωσε τους ανοσολόγους απο τους περιορισμούς και τις δυσκολίες που προυπήρχαν στην παρασκευή και την θεραπευτική χρήση των ετερο-αντιορών. Η συμβολή της νέας τεχνολογίας στην ιστοπαθολογία είναι εμφανής, ο ρόλος της όμως στην θεραπεία αποτελεί αντικείμενων εντόνων ερευνών. Παρά τις πολλές ερευνητικές προσπάθειες που καταβάλλονται απο μεγάλο αριθμό εργαστηρίων η αποτε-λεσμάτικότητα των ΜΚΑ στην θεραπεία των όγκων του εγκεφάλου δεν έχει αποδειχθεί. Πολλοί οι παράγοντες που περιορίζουν την πρόοδο, ορισμένοι απο τους οποίους αναφέρονται στην μελέτη αυτή.
Η ιδέα της χρησιμοποίησης των ΜΚΑ για την διάγνωση και την θεραπεία των κακοήθων όγκων είχε προταθεί απο τον Pressman το 1953 (Presman & Korngold 1953, Presman και συν.1957). Τα ΜΚΑ επανατοποθέτησαν την αρχική ιδέα σε νέα βάση. Η χρήση των ΜΚΑ στα πειραματόζωα παρουσίασε εκλεκτική πρόσληψη του ΡΑΣ απο τον όγκο, με παράλληλη θεραπευτική επίδραση επί αυτού (Bourdon και συν 1984,Joneς και συν.1985). Η ενδοφλέβια όμως χορήγηση του ΡΑΣ σε ασθενείς με κακοήθη όγκο απέδωσε απογοητευτικά αποτελέσματα. Στις περισσότερες μελέτες, όπως και στην ιδική μας, η ποσότητα συγκέντρωσης του ΡΑΣ στον όγκο ήταν γενικώς μικρότερη απο 10 της χορηγηθείσης δόσεως/γραμ.όγκου. Η διάλυση του ΡΑΣ στο αίμα, οι φυσιολογικοί φραγμοί και η διαμερισματοποίηση του ΡΑΣ στα όργανα του ΔΕΣ ενοχοποιούνται για τα πενιχρά θεραπευτικά αποτελέσματα. Επίσης έχουμε προσδιορίσει ότι τα περισσότερα ΡΑΣ χάνουν την βιολογική τους δραστηριότητα μετά απο ενδοφλέβιο χορήγηση. Αυτό φαίνεται ότι είναι επακόλουθο της σύνδεσης του αντισώματος με ιστικά αντιγόνα των οργάνων που έχουν θυριδωτά τριχοειδή αγγεία. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να χρησιμοποιούν ΜΚΑ με μεγάλη εξειδίκευση για να αποφευχθεί το σοβαρό αυτό πρόβλημα.
Οι περιορισμοί της ενδοφλεβίου χορηγήσεως του ΡΑΣ οδήγησε τους ερευνητές στην χορήγηση του ΡΑΣ εντός του όγκου και εντός των φυσικών κοιλοτήτων που επικοινωνούν με τον όγκο (περιτοναϊκή κοιλότητα, ενδοραχιαίος χώρος). Η στρατηγική αυτή έχει το θεωρητικό πλεονέκτημα της ελάχιστης διάλυσης του ΡΑΣ, της αύξησης του χρόνου επαφής ΡΑΣ/όγκου και την μείωση των εκτός του όγκου παραγόντων που επηρεάζουν αρνητικά την απόδοση του ΡΑΣ σε αυτόν. Η βιολογική δραστηριότητα επίσης του ΡΑΣ φαίνεται ότι διατηρείται σε ικανοποιητικά επίπεδα.
Μετά την περιοχική χορήγηση του ΡΑΣ, ο όγκος έρχεται σε επαφή με υψηλές ποσότητες αντισώματος. Το μεγάλο μόριο της ανοσοσφαιρίνης διαχέεται διαμέσου των στρωμάτων του όγκου με άγνωστο έως τώρα μηχανισμό. Μία μελέτη που σχεδιάσθηκε για να δώσει ορισμένες πληροφορίες για τον μηχανισμό αυτό δημοσιεύθηκε απο τους Sutherland και συν.1987. Σφαιρίδια με κύτταρα παχέως εντέρου ανθρώπου διαμέτρου 100-150μm, επωάσθηκαν με ραδιοσεσημασμένο αντι-CEA αντίσωμα. 4 ώρες μετά την προσθήκη του αντισώματος προσδιορίσθηκε με την μέθοδο της αυτοραδιογραφίας η διεισδυτικότητα και η σύνδεση του ραδιοσεσημασμένου αντισώματος με τα σφαιρίδια. Ολόκληρο το μόριο του ραδιοσεσημασμένου αντισώματος προσδιορίσθηκε στο έξω στρώμα των σφαιριδίων, ενώ τα κλάσματα του αντισώματος διήλθαν βαθύτερα εντός των σφαιριδίων. Η μεγίστη διεισδυτικότητα των κλασμάτων Fab ήταν περίπου το πάχος 10 κυττάρων. Αυτές οι παρατηρήσεις αποδίδουν ένα δυνητικό πλεονέκτημα στην χρησιμοποίηση των κλασμάτων του αντισώματος, όμως η in vivo διεισδυτικότητα του ΡΑΣ στον όγκο αποτελεί ακόμη σημαντικό πρόβλημα.
Tα ΜΚΑ συνδέονται με ραδιοϊσότοπα, φάρμακα και τοξίνες των οποίων η αποτελεσματικότητα έχει προσδιορισθεί με διάφορες μελέτες in vitro και σε πειραματικά πρότυπα (Jones και συν.1985, Embleton και συν.1983, Zovickian και Youle 1988). Για την επιλογή του κατάλληλου θεραπευτικού μέσου θα πρέπει να αξιολογηθούν πολλοί παράγοντες . Τα φάρμακα και οι τοξίνες έχουν την δυνανότητα να καταστρέψουν μόνο τα κύτταρα-στόχος στα οποία απευθύνονται. Αντιθέτως, τα ραδιοισότοπα με ικανό εύρος δράσης μπορούν να καταστρέψουν και κύτταρα με τα οποία δεν αντέδρασε το ΡΑΣ (crossfire effect). Aυτό το φαινόμενο συμβάλλει στο ικανοποιητικό θεραπευτικό αποτέλεσμα όταν η διεισδυτικότητα του αντισώματος είναι μικρά και η έκφραση του αντιγόνου στα κύτταρα του όγκου είναι ετερογενής (Albino και συν. 1981, Wikstrand και συν.1985). Οι τοξίνες εκδηλώνουν υψηλού βαθμού τοξικότητα και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα σε πολύ μικρά συγκέντρωση (Yamaizumi και συν.1978, Eiklid και συν.1980) .Ως εκ τούτου το ΜΚΑ συνδεδεμένο με τοξίνες θα πρέπει να έχει μεγάλη συγγένεια με τα αντιγόνα του όγκου και να είναι απολύτως ειδικό των αντιγόνων του όγκου που απευθύνεται, διότι σε αντίθετο περίπτωση η ακατάλληλη πρόσληψη του συμπλόκου αυτού απο τα φυσιολογικά κύτταρα θα ήταν καταστροφική για τον οργανισμό.
Τα ΜΚΑ που διαθέτουμε σήμερα παρουσιάζουν κατά το μάλλον ή ήττον διασταυρούμενη σύνδεση με φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού. Η μειούμενη εξειδίκευση των ΜΚΑ περιορίζει την αποτελεσματικότητα τους λόγω του κινδύνου της αύξησης της τοξικότητας του ΡΑΣ. Οι περαιτέρω κλινικές μελέτες θα πρέπει να κατευθύνονται στην απόλυτη εξειδίκευση των ΜΚΑ και την σταθερότητα της αντίδρασης μεταξύ αντιγόνου /αντισώματος.
Το ραδιενεργό ιώδιο-131 αποτελεί το πλέον δημοφιλές ραδιοϊσότοπο για τις κλινικές μελέτες στην ραδιοανοσοθεραπεία. Η σύνδεση του με τις πρωτεΐνες έχει απο μακρόν αξιολογηθεί και εκτός της αποτελεσματικότητος του με την Β-σωματιδιακή εκπομπή, παράγει επίσης και γ-ακτινοβολία η οποία μας επιτρέπει την απεικόνιση των όγκων και την μελέτη της βιοδιασποράς του ΡΑΣ. Στους συμπαγείς όγκους το φαινόμενο της διασταυρουμένης ακτινοβόλησης των κυττάρων εξαρτάται απο το εύρος δράσης του ραδιο-ισοτόπου και συμβάλλει σημαντικά στην απόδοση της ενέργειας του ραδιοϊσοτόπου στον όγκο. Όταν υπάρχουν μικρές συναθροίσεις κυττάρων τότε η αποδιδόμενη δόση ραδιενέργειας είναι μικρότερη, διότι τα β-σωματίδια διαφεύγουν απο την κύρια μάζα του όγκου. Σε αυτή την περίπτωση βραχέως εύρους δράσεως ραδιοϊσότοπο, όπως το 131-Ι, θα ήταν το καταλληλότερο για την ικανοποιητική δόση της ακτινοβολίας στα κύτταρα αυτά. Θα μπορούσαμε να αναφέρουμε ότι μελλοντικά θα χορηγούμε μείγμα ραδιοϊσοτόπων μικρού και μεγάλου εύρους δράσεως συνδεδεμένα με μονοκλωνικό αντίσωμα για την εξάλειψη των κακοήθων κυττάρων του όγκου που παρέμειναν μετά την χειρουργική επέμβαση.
Παρά τους περιορισμούς και τις θεωρητικές αβεβαιότητες για την στοχοανοσοθεραπεία, η ανταπόκριση των ασθενών σε περιοχική χορήγηση ΡΑΣ (καρκινική μηνιγγίτιδα και περιτοναϊκή διασπορά του καρκίνου των ωοθηκών) κυμαίνεται απο 35%-42% (Εpenetoς και συν.1987, Lashford και συν.1988). Πιστεύεται ότι ο κύριος παράγων για την επίτευξη ικανοποιητικής θεραπευτικής ανταπόκρισης στην θεραπευτική αυτή μέθοδο είναι η παρουσία όσο το δυνατόν μικρότερου πληθυσμού κακοήθων κυττάρων.
Συμπεράσματα
1) Τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν συμβάλλει σημαντικά στην ιστοπαθολογική διάγνωση των κακοήθων όγκων του εγκεφάλου.
2) Η απεικονιστική και θεραπευτική τους δυνατότητα είναι ακόμη περιορισμένη.
3) Η ενδοφλέβια χορήγηση του ΡΑΣ συγκεντρώνεται στο όγκο σε χαμηλή περιεκτικότητα, ικανή μεν να προκαλέσει απεικόνιση του όγκου, αδυνατεί όμως να δράσει θεραπευτικά επ'αυτού.
4) Η ενδοογκική χορήγηση του ΡΑΣ δεν φαίνεται να βελτιώνει σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών μολονότι η μελέτη των 3 ασθενών παρουσίασε ευεργετικό αποτέλεσμα στην ποιότητα ζωής και το προσδόκιμο επιβίωσης τους.
5) Η ύπαρξη ανθρωπίνων αντισωμάτων κατά της ανοσοσφαιρίνης του επίμυος, με εξαίρεση την ενδοφλέβια χορήγηση του ΡΑΣ, δεν φαίνεται να αποτελεί αξιοσημείωτο περιορισμό στην στοχοανοσοθεραπεία. Θα πρέπει όμως να ελέγχονται όλοι οι ασθενείς για την ύπαρξη ΗΑΜΑ στο ορό προ της χορήγησης του ΡΑΣ.
6) Η βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος θα πραγματοποιηθεί με την ανακάλυψη μικρού μοριακού βάρους ανοσοσυναγωνιστικών μορίων και με την χρήση ραδιοϊσοτόπων ποικίλου εύρους δράσης. και
7) Μεγάλη προσπάθεια θα πρέπει να καταβληθεί στην πρόωρη διάγνωση των όγκων του εγκεφάλου, όπου ο μικρός αριθμός καρκινικών κυττάρων που καταλείπετε μετά τις θεραπείες της "πρώτης γραμμής" είναι ευάλωτος στην στοχοανοσοθεραπεία.
copyright © 2001-2002
