Ενδοαγγειακή χορήγηση Ραδιοανοσοσυμπλόκων

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι όγκοι του ΚΝΣ χαρακτηρίζονται απο κακή πρόγνωση, χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης και σημαντικού βαθμού αναπηρία. Για τα κακοήθη γλοιώματα ο μέσος όρος επιβίωσης είναι μικρότερος απο 4 μήνες μετά την βιοψία, ενώ ο μέσος όρος επιβίωσης για το μυελοβλάστωμα δεν υπερβαίνει τον ένα χρόνο. Η αποτελεσματικότητα των εφαρμοζομένων μεθόδων είναι πενιχρή, παρ' όλο που πρoσφέρουν βελτίωση της ποιότητος ζωής και παρατείνουν μετρίως το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Ποικιλία μεθόδων θεραπείας έχουν προταθεί μέχρι σήμερα όπως χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία, θερμοθεραπεία κ.λ.π. χωρίς όμως να βελτιωθεί το αποτέλεσμα της έκβασης της πορείας των ασθενών.

Η χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην διάγνωση και η ειδικότητα την οποία έχουν να αντιδρούν αποκλειστικά με τα αντιγόνα επιφανείας των όγκων, οδήγησε την έρευνα στην προσέγγιση της θεραπευτικής τους διάστασης. Η υπόθεση βασίζεται στην σύνδεση του αντισώματος με το ραδιοϊσότοπο και την εκλεκτική απόδοση της ακτινοβολίας στα καρκινικά κύτταρα χωρίς βλαπτική επίδραση επί των υγιών ιστών. Η ικανότητα των σεσημασμένων με ραδιοϊσότοπα μονοκλωνικών αντισωμάτων να αναγνωρίζουν και να εντοπίζονται στους όγκους των ωoθηκών, του ορθού και του μαστού έχει απο καιρό παρουσιασθεί σε πολλές μελέτες (Larson και συν.1985, Garrasquillo και συν.1988). Ο Day και συν. 1965 αναφέρουν την πρώτη προσπάθεια για την εκλεκτική απόδoση ακτινοβολίας με σεσημασμένη πρωτεΐνη σε ασθενείς με γλοίωμα εγκεφάλου. Πολυάριθμες μελέτες σε ζώα φανερώνουν την αποτελεσματικότητα των σεσημασμένων ΜΚΑ με ιώδιο-131 στην επιβράδυνση αυξήσεως του όγκου και στην επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των αθυμικών επίμυων που φέρουν ανθρώπινο όγκο (Badger και συν.1985, Vassella και συν.1987, Lee και συν.1988). Μεγάλη ποικιλία αντισωμάτων και ραδιοϊσοτόπων έχουν χρησιμοποιηθεί κατά καιρούς όχι μόνο στα γλοιώματα, αλλά και σε διάφορους συστηματικούς όγκους όπως στο ηπάτωμα στο οποίο χρησιμοποιήθηκε πολυκλωνικό αντίσωμα αντι-φεριττίνης σεσημασμένο με 131-Ι (Order και συν.1985) και στο λέμφωμα Hodgkin, με σημαντικού βαθμού ανταπόκριση περίπου 77% (Lenhard και συν, 1980).

Το αντίσωμα 81C6 μελετήθηκε σε αθυμικούς επίμυες, στους οποίους είχε αναπτυχθεί ανθρώπινο γλοίωμα, και προκάλεσε καθυστέρηση αύξησης του όγκου και επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των επίμυων μετά την ενδοφλέβιο χορήγηση του συμπλόκου 81C6-131Ι (Lee και συν.1988α). Oι Moseley και συν.1987 αναφέρει την εκλεκτική πρόσληψη του αντισώματος 81C6 απο γλοίωμα ασθενούς.

Στην παρούσα μελέτη χορηγήσαμε σε 4 ασθενείς με γλοίωμα εγκεφάλου, μονοκλωνικό αντίσωμα 81C6 σεσημασμένο με 131-Ιώδιο και μελετήσαμε την φαρμακοκινητική του συμπλόκου, την ειδική σύνδεση του με τον όγκο, την τοξική του επίδραση επί των υγιών ιστών, την απεικόνιση του όγκου και την πιθανότητα της θεραπευτικής του δράσης. Ως αρνητικό μάρτυρα για τον έλεγχο της μη-ειδικής πρόσληψης του αντισώματος απο τον όγκο, χρησιμοποιήσαμε αντίσωμα μη-ειδικό για τα κύτταρα του γλοιώματος το 45.6 σεσημασμένο με 125-Ιώδιο. Παράλληλα σε 2 ασθενείς χορηγήσαμε το ραδιοανοσοσύμπλοκο ενδοκαρωτιδικά, για να διευκρινησθεί εάν και κατά πόσο επηρεάζεται η απόδοση του συμπλόκου στο όγκο απο την οδό χορήγησης.

Α.ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Χρησιμοποιήθηκαν τα αντισώματα: 81C6 και 45.6

Τα ραδιοισότοπα της σήμανσης ήταν: 131-Ι και 125-Ι.

Η σήμανση των αντισωμάτων έγινε: Για το αντίσωμα 45.6 με την μέθοδο του ιωδογονίου. Για το αντίσωμα 81C6 σε 2 ασθενείς με την μέθοδο του ιωδογόνου και στους άλλους 2 με την μέθοδο ΑΤΕ. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 1mg αντισώματος 45.6. Το αντίσωμα 81C6 χορηγήθηκε σε 2 ασθενείς 10mg και 20mg αντίστοιχα και στους άλλους 2 ασθενείς 75mg. Η συνολική ραδιενέργεια που έλαβαν οι ασθενείς ήταν απο 1,5mCi έως 3,5mCi για το 131-Ιώδιο και απο 200μCi έως 2,5mCi για το 125-Ιώδιο. Σε όλα τα δείγματα των αντισωμάτων μετά την σήμανση με το ραδιοϊσότοπο έγινε εργαστηριακή αξιολόγηση του ραδιοανοσο-συμπλόκου με τις μεθόδους α) της καθίζησης με τριχλωροοξικό οξύ β) της υγρής χρωματογραφίας και γ) της ανίχνευσης της αντισωματικής ικανότητος του συμπλόκου.

Β. ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Μελετήθηκαν 4 ασθενείς ηλικίας απο 50 εως 60 ετών άνδρες με χωροκατακτιτική εξεργασία εγκεφάλου. Σε όλους τους ασθενείς έγινε πλήρης κλινική, αιματολογική και βιοχημική αξιολόγηση. Ακολούθησε ακτινολογικός έλεγχος με απλή ακτινογραφία κρανίου, αξονική τομογραφία εγκεφάλου, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και σπινθηρογράφημα εγκεφάλου με 99m-τεχνήτιο για την διαπίστωση της ακεραιότητας του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Ολοι οι ασθενείς ελάμβαναν δεξαμεθαζόνη ενδοφλεβίως 4mg*4 φορές την ημέρα και τους έγινε αποκλεισμός του θυροειδούς με την χορήγηση α) Ιωδοθυρονίνης 80μg για 1 ημέρα β) Υπερχλωρικό κάλιο 200mg 3 φορές την ημέρα και γ) Ιωδιούχο κάλιο 0,5ml 3 φορές την ημέρα. Πρίν απο την χορήγηση του σεσημασμένου αντισώματος έγινε λήψη αίματος για το έλεγχο της ύπαρξης αντισωμάτων κατά της ανοσοσφαιρίνης του επίμυος (HAMA).

Για την απεικόνιση των όγκων χρησιμοποιήσαμε κάμερα General Electric MaxiCamera 400T συνδεδεμένη με ηλεκτρονικό υπολογιστή DEC PDP 11/34. Η λήψη των εικόνων έγινε σε 10 λεπτά, σε 4 ώρες, 24 ώρες και μετά κάθε ημέρα για 1 εβδομάδα απο την ημέρα χορήγησης του ραδιοανοσο-συμπλόκου (ΡΑΣ). Εκτός απο την απεικόνιση του όγκου και του κρανίου έγινε και ολοσωματική λήψη εικόνων για την μελέτη της πρόσληψης του ΡΑΣ απο τα όργανα του ΔΕΣ.

Οδός χορήγησης: α) Οι ασθενείς L.H,R.T έλαβαν το ΡΑΣ ενδοκαρωτιδικά μετά απο εκλεκτικό καθετηριασμό της έσω καρωτίδος απο την δεξιά μηριαία αρτηρία. β) Οι ασθενείς L.S,S.H έλαβαν το ΡΑΣ ενδοφλεβίως διαμέσου της κεφαλικής φλεβός του δεξιού αντιβραχίου. Πριν απο την χορήγηση του ΡΑΣ στους ασθενείς γίνεται έλεγχος της καθαρότητος του και διέρχεται διαμέσου ειδικού φίλτρου. Οι ασθενείς απομονώνονται σε ειδικά δωμάτια μακρια απο τους άλλους ασθενείς και λαμβάνονται όλα τα μέτρα που προβλέπονται απο τις διατάξεις της επιτροπής ραδιοπροστασίας του νοσοκομείου Frenchay.

Γ.ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ ΡΑΔΙΟΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΟΚΟΥ

Μετά την χορήγηση του ΡΑΣ έγινε λήψη αίματος 2ml σε όλους τους ασθενείς και ακολούθησε μέτρηση της ραδιενέργειας εκάστου δείγματος στον μετρητή-γ με ειδικό πρόγραμμα μέτρησης του 131-Ι και 125-Ι.Η συγκέντρωση του ΡΑΣ στο αίμα εκφράζεται % της χορηγηθείσης δόσης ανα γραμμάριο αίματος και παρίσταται γραφικώς με συνάρτηση τον χρόνο. Εγινε επίσης 24ωρη λήψη ούρων για την μελέτη της ημερήσιας αποβολής του ΡΑΣ.

Υστερα απο φυγοκέντρηση ορισμένων δειγμάτων αίματος έγινε συλλογή ορού και αξιολόγηση της in vivo συμπεριφοράς του ΡΑΣ με τις μεθόδους της υγρής χρωματογραφίας, της καθίζησης του τριχλωροοξικού οξέως και της ανίχνευσης της αντισωματικής ικανότητος.

Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση 30-72 ώρες μετά την χορήγηση του ΡΑΣ. Κατά την διάρκεια της επέμβασης έγινε λήψη πολλών τεμαχίων απο τον όγκο και απο διάφορα σημεία του. Επίσης ελήφθησαν φυσιολογική λευκή και φαιά ουσία εγκεφάλου, τεμάχια του κροταφίτου μυός, του δέρματος του κρανίου και της επικρανίου απονευρώσεως. Οι ληφθέντες ιστοί ζυγίζονται και διατηρούνται μέσα σε 1ml διαλύματος φορμόλης. Ακολουθεί μέτρηση της ραδιενέργειας στον μετρητή-γ όλων των ιστών, ενώ τεμάχια απο τον όγκο αποστέλλονται στο νευροπαθολογοανατομικό εργαστήριο για ιστολογική ταυτοποίηση.

Δ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

1. ΠΟΙΟΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΡΑΔΙΟΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΟΚΩΝ

Στον πίνακα 8 παρουσιάζονται αθροιστικά τα αποτελέσματα του ποιοτικού ελέγχου των χορηγηθέντων ΡΑΣ στους 4 ασθενείς της μελέτης.

ΠΙΝΑΚΑΣ 8

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΟΙΟΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΡΑΔΙΟΣΗΜΑΝΣΕΩΣ ΤΟΥ ΜΚΑ 81C6 ΣΕ 4 ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Στο σχ.7 και 8 απεικονίζεται η γραφική παράσταση της χρωματογραφικής ανάλυσης των ΡΑΣ των ασθενών Νο 1 και Νο 2. Παρατηρούνται ελαχίστη ποσότητα ανοσοσυμπλεγμάτων στα κλάσματα απο 16 εως 20, το ενεργό μόριο του συμπλόκου στα κλάσματα απο 26 εως 30 και στο κλάσμα 64 η ελαχίστη ποσότητα του ελευθέρου ιωδίου.

2. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΑ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Ολοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε κρανιοτομία και μακροσκοπικός ολική εξαίρεση του όγκου χωρίς οι ασθενείς να παρουσιάσουν μετεγχειρητικά υπολειμματικές αλλοιώσεις. Ο ασθενής R.T την 2η μετεγχειρητική ημέρα παρουσίασε αλλεπάλληλες επιληπτικές κρίσεις οι οποίες ελέγχθηκαν με αντιεπιληπτικά φάρμακα. Στον πίνακα 9 παραθέτουμε τα ιστολογικά ευρήματα όπως δόθηκαν απο το νευροπαθολογοανατομικό εργαστήριο του νοσοκομείου Frenchay.

ΠΙΝΑΚΑΣ 9

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ

3. ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

Η απεικόνιση των όγκων επετεύχθη σε όλους τους ασθενείς καίτοι το υπόστρωμα ήταν αρκετά ισχυρό τις πρώτες ημέρες. Το σύμπλοκο συσσωρεύεται αμέσως μετά την χορήγηση του στο ήπαρ, τον σπλήνα (σχ.9) και εντός 24ωρών στον μυελό των οστών. Η ύπαρξη εντόνου υποστρώματος οφείλεται στην διαταραχή του ΑΕΦ (σχ.10).

4. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΡΑΔΙΟΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΟΚΟΥ

Η μελέτη έγινε με την βοήθεια του υπολογιστή Mac/SE 30. Η καμπύλη κάθαρσης του αντισώματος 81C6 είναι διφασική (σχ.11) και ακολουθεί την ίδια πορεία τόσο στην ενδοκαρωτιδική όσο και την ενδοαγγειακή έγχυση. Η ημιπερίοδος ζωής του ΡΑΣ κυμαίνεται μεταξύ 22-35 ωρών. Η γραφική παράσταση εκφράζεται επί της % της χορηγουμένης δόσης (Χ.Δ) σε συνάρτηση με τόν χρόνο (σχ.12 και 13). Η ημιπερίοδος ζωής για το αντίσωμα μάρτυρα κυμαίνεται μεταξύ 18 εως 26 ωρών.

Η αποβολή του ΡΑΣ γίνεται απο το ουροποιητικό σύστημα. Δεν διαπιστώσαμε σημαντικές διαφορές στην αποβολή των αντισωμάτων απο τα ούρα, καίτοι το αντίσωμα 81C6 προσλαμβάνεται απο τους νεφρούς. Φαίνεται ότι η αποβολή του αντισώματος δεν συσχετίζεται με την δόση χορήγησης (σχ.14). Στους ορούς των ασθενών που πήραμε μετά απο φυγοκέντριση του αίματος, πραγματοποιήσαμε ποιοτική ανάλυση για να διαπιστωθεί η in vivo συμπεριφορά του ΡΑΣ που χορηγήσαμε στους ασθενείς. Η αξιολόγηση των δειγμάτων του ορού των ασθενών με την μέθοδο καθίζησης με τριχλωροοξικό οξύ έδειξε οτι το αντίσωμα 81C6 που ήταν σεσημασμένο με την μέθοδο ΑΤΕ παρέμεινε σταθερά συνδεδεμένο με το 131-Ι in vivo τις πρώτες 5 ημέρες και μετά την 6 ημέρα αρχίζει η προοδευτική αύξηση της απελευθέρωσης του Ιωδίου. Το αντίσωμα μάρτυρας 45.6 σεσημασμένο με την μέθοδο του ιωδογονίου παρουσιάζει προοδευτική απώλεια της σταθερότητος του δεσμού αντίσωμα-ραδιοισότοπο με πτώση απο το 100% την πρώτη ημέρα στο 90% την 6 ημέρα (σχ.15). Φαίνεται οτι ο δεσμός αντισώματος-ραδιοϊσοτόπου είναι σταθερότερος με την μέθοδο ΑΤΕ.

Το ανοσολογικά ενεργό κλάσμα μειώνεται προοδευτικά με την πάροδο του χρόνου από 76% την πρώτη ημέρα χορήγησης του ΡΑΣ στο 25% μετά 2 ημέρες. Η ανάλυση του ορού με την μέθοδο της υγρής χρωματογραφίας συμβαδίζει με τα παραπάνω ευρήματα όπου διαπιστούται άνοδος του ελευθέρου ιωδίου, μείωση του ανοσολογικά ενεργού κλάσματος και αύξηση των συσσωματομένων ανοσοσυμπλεγμάτων.

5. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΒΙΟΨΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ

Τα τεμάχια του όγκου μετρώνται στο μετρητή-γ και η πρόσληψη του όγκου εκφράζεται επί της % της χορηγουμένης δόσης. Ελήφθησαν 5-10 τεμάχια όγκου απο κάθε ασθενή με ταυτόχρονο λήψη κροταφίτου μυός και φυσιολογικού εγκεφάλου. Η ειδική και μη-ειδική πρόσληψη του ΡΑΣ απο τον όγκο σε κάθε ασθενή εκφράζεται στον πίνακα 10. Η μέση τιμή πρόσληψης του ΡΑΣ απο τον όγκο κυμαίνεται απο 5,2*10 μέχρι 8,7*10 %Χ.Δ/γραμ. Η διακύμανση στην συσώρευση του ΡΑΣ στον όγκο φαίνεται να επηρεάζεται σημαντικά απο την αιμάτωση του όγκου και την ακεραιότητα του ΑΕΦ. Η μη-ειδική πρόσληψη του αντισώματος 45.6 κυμαίνεται απο 7,4*10 %Χ.Δ/γραμ. μέχρι 1,02*10 %Χ.Δ/γραμ. Τόσο ο φυσιολογικός εγκέφαλος όσο και ο κροταφίτης μύς προσέλαβαν ελαχίστη ποσότητα

ΠΙΝΑΚΑΣ 10

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΡΑΣ ΑΠΟ ΤΟΝ ΟΓΚΟ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ

Ε.ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Την τελευταία δεκαετία πολλές νέες θεραπευτικές προσπελάσεις έχουν παρουσιασθεί για την αντιμετώπιση των κακοήθων γλοιωμάτων με κύριο εκπρόσωπο της κατηγορίας αυτής τους τροποποιητές της βιολογικής απάντησης του οργανισμού (BRM). Aυτός ο όρος περιλαμβάνει μία κατηγορία ανομοιογενών ουσιών που κατέχουν την θεωρητική δυνατότητα να διεγείρουν την ανοσολογική αντίδραση του ξενιστή. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται οι λεμφοκίνες, οι κΥτταροκίνες και τα μονοκλωνικά αντισώματα,η θεραπευτική εφαρμογή των οποίων έδωσε ποικίλα αποτελέσματα. Τα ΜΚΑ λόγω της ιδιότητος την οποία κατέχουν να αναγνωρίζουν τα αντιγόνα επιφανείας των κακοήθων κυττάρων, προσφέρουν την θεωρητική πιθανότητα για την καταστροφή των κακοήθων κυττάρων και την μείωση της τοξικότητος επί των υγιών ιστών. Τα γλοιώματα σε αντίθεση με τους άλλους συστηματικούς όγκους, παρουσιάζουν σημαντικές ιδιαιτερότητες, οι οποίες περιορίζουν την θεραπευτική αποτελεσματικότητα των ΜΚΑ. Η ανεπαρκής απόδοση του ΡΑΣ στον όγκο, η έλλειψη απολύτου εξειδικεύσεως του ΜΚΑ και η γενοτυπική και φαινοτυπική ανομοιογένεια των κυττάρων του γλοιώματος αποτελούν ορισμένους παράγοντες που δυσχεραίνουν το έργο της θεραπείας. Στην μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκε το ΜΚΑ 81C6 με βάση τα προκλινικά δεδομένα της ικανότητας του να αναγνωρίζει την γλυκοπρωτείνη τενασκίνη στην πλειοψηφία των γλοιωμάτων (Bourton και συν.1984, Bullard και συν.1986, Lee και συν.1988α,β). Η πρόσληψη του ΡΑΣ απο τον όγκο ήταν πολύ χαμηλή και κυμαίνεται απο 5,02*10 %XΔ/γραμ. μέχρι 8,7 *10 % ΧΔ/γραμ. Παρόμοια ευρήματα αναφέρονται και απο τους Ritchardson και συν.1986, οι οποίοι χρησιμοποίησαν το αντίσωμα UJ13A σεσημασμένο με 131-Ιώδιο. Η χαμηλή απόδοση του ΡΑΣ στον όγκο πιθανόν να οφείλεται στο μέγεθος του συμπλόκου και την αδυναμία διόδου του απο τον ΑΕΦ (Davis και συν.1986), αν και παρόμοια προβλήματα χαμηλής απόδοσης του ΡΑΣ αναφέρονται σε όγκους ωοθηκών, μαστού και παχέως εντέρου (Burraggi και συν.1982, Epenetoς και συν.1986,Mach και συν.1980,Garrands και συν.1982,Colcher και συν.1987α,β). Πολλοί ερευνητές συνιστούν διάρρηξη του ΑΕΦ με την χρήση φαρμάκων, όπως μαννιτόλη, αραβινόζη με πενιχρά όμως αποτελέσματα. Η σχέση της πρόσληψης του όγκου/ φυσιολογικό εγκέφαλο στην μελέτη αυτή είναι ικανοποιητική εάν συγκριθεί με παρόμοιες μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν άλλα ΜΚΑ και τμήματα αντισωμάτων. Οι Richardson και συν.1986 αναφέρουν οτι η σχέση πρόσληψης όγκου/φυσιολογικό εγκέφαλο σε 6 ασθενείς με γλοίωμα εγκεφάλου που έλαβαν αντίσωμα UJ13A σεσημασμένο με 131-Ι μετά απο 3 και 16 ημέρες, ήταν 2,1 και 19,3 αντίστοιχα. Οι Behnke και συν.1988 χρησιμοποιώντας τμήματα του αντισώματος Μel14 αναφέρουν ότι η σχέση πρόσληψης όγκου/φυσιολογικό εγκέφαλο κυμαίνεται απο 1,66 έως 18,45. Σε αυτή την μελέτη συν-χορηγήθηκαν δύο αντισώματα και στάθηκε δυνατόν να διαχωρισθεί η ειδική απο την μη-ειδική πρόσληψη. Σε παλαιότερη μελέτη η ταυτόχρονη χορήγηση του αντισώματος UJ13A και του μη-ειδικού για τα γλοιώματα αντισώματος HMFG2,δεν κατέγραψε διαφορά μεταξύ ειδικής και μη-ειδικής πρόσληψης (Danies και συν.1986). Στην μελέτη αυτή διαπιστώσαμε ειδική πρόσληψη του αντισώματος 81C6 με δείκτη πρόσληψης 4,83. Σε όλους τους ασθενείς διαπιστώθηκε αξιοσημείωτη διαφορά στην πρόσληψη του ΡΑΣ στα διάφορα τεμάχια του βιοψικό υλικό του ιδίου όγκου. Η ετερογένεια στην αιματική ροή, στην αγγειακή διαπερατότητα και στην αντιγονική έκφραση δίδουν μια εξήγηση στην κατά περιοχή διαφορά συσσώρευσης του αντισώματος 81C6. Η ετερογένεια που διαπιστώθηκε για το αντίσωμα 81C6 ήταν μεγαλύτερη απο την ετερογένεια του αντισώματος μάρτυρα. Αυτό δεικνύει ότι πέραν απο την ετερογένεια ροής και αγγειακής διαπερατότητος, η αντιγονική έκφραση των κυττάρων του γλοιώματος διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην πρόσληψη του αντισώματος. Είναι όμως πολύ δύσκολο να υποστηριχθεί η άποψη αυτή μόνο με την παρατήρηση της διαφοράς στην ετερογένεια κατανομής του αντισώματος. Αυτοραδιογραφικές μελέτες θα μπορούσαν να υποστηρίξουν μια τέτοια άποψη (Blasberg και συν.1987). Η επίδραση της ποσότητος του μονοκλωνικού αντισώματος στην φαρμακοκινητική του ΡΑΣ δεν είναι σαφής και σε αυτό συμβάλλει μερικώς και η πολλαπλότητα των ραδιοανοσολογικών συστημάτων που μελετούνται σήμερα. Στα πειραματικά ζωικά πρότυπα, υπάρχουν διαφωνίες ως προς την επίδραση της ποσότητος του ΜΚΑ και στο εύρος πρόσληψης του απο τον όγκο (Jakowatz και συν.1985,Rogers και συν.1985,1986).Οι περισσότερες κλινικές μελέτες που αναφέρονται στην επίδραση της ποσότητος του ΜΚΑ στην πρόσληψη του όγκου έχουν εκτελεσθεί με αντίσωμα σεσημασμένο με 111-Ινδιον και αναφέρουν αυξημένη πρόσληψη του ΡΑΣ παράλληλα με την αύξηση της ποσότητος του αντισώματος (Murray και συν.1987, Rosenblum και συν.1987). Μια μελέτη με 131-Ιώδιο σεσημασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα Β72.3 αναφέρει ότι η ποσότητα του αντισώματος δεν επηρεάζει την πρόσληψη τον όγκο.

Με δεδομένο οτι ο καταβολισμός των δύο ανωτέρω ραδιοϊσοτόπων είναι διαφορετικός και με βάση οτι τα προιόντα μεταβολισμού του 111-Ινδιου κατακρατούνται επί μακρόν (Carrasquillo και συν.1987),είναι πολύ δύσκολο να συσχετίσουμε τα ευρήματα μας και να εξάγουμε συμπέρασμα για την επίδραση της ποσότητος του αντισώματος 81C6 επί της πρόσληψης του όγκου. Φαίνεται ομως ότι η ηυξημένη ποσότητα του αντισώματος 81C6 επιταχύνει την κάθαρση του ΡΑΣ απο το αίμα. Αυτό όμως το εύρημα δεν μπορεί να συσχετισθεί με τις μελέτες που έχουν χρησιμοποιήσει αντίσωμα σεσημασμένο με το 111-Ινδιο. Το ποσοστό πρόσληψης του ΡΑΣ απο το γλοίωμα σε αυτή την μελέτη ήταν πολύ χαμηλό εαν το συγκρίνομε με την πρόσληψη των συστηματικών όγκων όπως αναφέρεται στην βιβλιογραφία (Halpern και συν.1985, Colcher και συν.1987). Πολλοί παράγοντες ενοχοποιούνται για την ανομοιογένεια αυτή και η οποία αποτελεί το μεγαλύτερο πρόβλημα της ενδοφλέβιας χορήγησης του ΡΑΣ στους όγκους εγκεφάλου. Ένας παράγοντας που θα πρέπει να υπολογίζεται είναι η διάλυση του ΡΑΣ εις τα υγρά του σώματος. Ο όγκος της διασποράς κάθε φαρμακευτικής ουσίας είναι μεγαλύτερος στον άνθρωπο 70 κιλών απο τα πειραματόζωα (συνήθως μύες βάρους 0,025 κιλών). Ως εκ τούτου τα αντιγόνα του όγκου εκτίθενται σε πολύ μικρή συγκέντρωση ΡΑΣ. Τα ΡΑΣ υφίστανται μεγαλύτερη αραίωση και λόγω διαμερισματοποίησης τους εντός διαφόρων οργάνων όπως το ήπαρ και ο σπλήν (Sands και συν.1988). Η αγγείωση του όγκου και η αγγειακή διαπερατότητα των αγγείων επηρεάζει σημαντικά την απόδοση του ΡΑΣ στον όγκο. Η αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων των όγκων είναι γενικώς αποδεκτή και έχει προσδιορισθεί και στους κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου (Jain και συν.1988,Goothius και συν.1982). Έχει επίσης βρεθεί ότι τα τμήματα των αντισωμάτων και η λευκωματίνη βοός διέρχονται πολύ πιο εύκολα στον διάμεσο χώρο του όγκου απο ολόκληρο το μόριο της ανοσοσφαιρίνης IgG (Sands και συν.1985).Φαίνεται ότι, παρά την αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων ο όγκο-αγγειακός φραγμός περιορίζει την είσοδο των ΡΑΣ εντός του διαμέσου χώρου του όγκου. Η άποψη αυτή υποστηρίζεται και απο τα πρόσφατα ευρήματα μετά απο βιοψία ασθενών με γλοίωμα εγκεφάλου που είχαν λάβει θεραπεία με ΡΑΣ, όπου η πρόσληψη του σπληνός ήταν 10 φορές μεγαλύτερη απο την πρόσληψη του όγκου (Moseleyκαι συν.1989). Η απώλεια του ανοσολογικά ενεργού κλάσματος του χορηγουμένου ΡΑΣ αποτελεί σημαντικό παράγοντα που επηρεάζει την απόδοση του ΡΑΣ στον όγκο. Στην παρούσα μελέτη το ανοσολογικά ενεργό κλάσμα του συμπλόκου 81C6-131-Ι παρουσίασε αξιοσημείωτη πτώση στον ορρό των ασθενών -25% μετά 2 ημέρες- και τοιουτοτρόπως τα αντιγόνα του όγκου ήταν εκτεθιμένα σε χαμηλές ποσότητες "ενεργού"αντισώματος. Η ενδοκαρωτιδική έγχυση του ΡΑΣ δεν επηρέασε την απόδοση του στον όγκο παρ'όλο που υπάρχουν πειραματικά δεδομένα σε επίμυες τα οποία παρουσιάζουν αύξηση της πρόσληψης του ΡΑΣ απο τον όγκο κατά 20% (Lee και συν.1987). Το πλεονέκτημα της "πρώτης διόδου" του ΡΑΣ απο τον όγκο, που επιτυγχάνουμε με την ενδοκαρωτιδική χορήγηση, δεν φαίνεται να αυξάνει την πρόσληψή του. Επί πλέον η μέθοδος είναι δύσκολα ανεκτή απο τον ασθενή και ως εκ τούτου δεν συνιστάται η περαιτέρω εφαρμογή της. Ως εκ τούτου, τα ευεργετικά αποτελέσματα της ενδοαρτηριακής χορηγήσεως του ΡΑΣ στους συστηματικούς όγκους (ωοθηκών, ορθού) όπου οι αιμοδυναμικές συνθήκες είναι διαφορετικές, δεν μπορούν να συγκριθούν με την ενδοκαρωτιδική χορήγηση του ΡΑΣ στούς όγκους του εγκεφάλου. Oι Zalutsky και συν. 1989 παρουσιάζουν αύξηση της πρόσληψης του ΡΑΣ σε όγκο επίμυος, ελάττωση της πρόσληψης του ιωδίου απο τον θυροειδή αδένα και αύξηση της σχέσης πρόσληψης όγκου-φυσιολογικού εγκεφάλου με την μέθοδο σήμανσης ΑΤΕ. Στην παρούσα μελέτη καίτοι το σεσημασμένο με την μέθοδο ΑΤΕ αντίσωμα είχε μεγαλύτερη σταθερότητα in vivo, εν τούτοις δεν διαπιστώθηκε αύξηση της πρόσληψης του ΡΑΣ απο τον όγκο. Η φαρμακοκινητική του ΡΑΣ ήταν παρόμοια σε όλους τους ασθενείς για το αντίσωμα 81C6 παρά την διαφορετική μέθοδο σήμανσης που χρησιμοποιήσαμε. Η αποβολή του ελευθέρου ραδιοϊσοτόπου δια των ούρων ήταν παρόμοια και στα δύο ραδιοισότοπα (125Ι, 131-Ι).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ:

α. Η ενδοαγγειακή χορήγηση του ΡΑΣ μπορεί να απεικονίσει ικανοποιητικά τις χωροκατακτητικές εξεργασίες του εγκεφάλου με την χρήση της γ-κάμερας.

β. Η χαμηλή πρόσληψη του ΡΑΣ απο τον όγκο περιορίζει την θεραπευτική εφαρμογή της μεθόδου.

γ. Η σχέση της ειδικής προς την μη-ειδική πρόσληψη ήταν 7,5:1.

δ. Η αλλαγή της μεθόδου ραδιοσήμανσης δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική του ΡΑΣ και την πρόσληψη του απο τον όγκο. και

ε. Η ενδοκαρωτιδική χορήγηση του ΡΑΣ δεν βελτιώνει την απόδοση του στον όγκο.

copyright © 2001-2002