Ανοσολογία των όγκων του Εγκεφάλου

ΣΠΥΡΟΣ Δ. ΤΖΑΝΗΣ
Νευροχειρουργός

Το κρίσιμο ερώτημα στην ανοσολογία των όγκων είναι εάν τα κύτταρα του όγκου παρουσιάζουν διαφορές απο τα αντίστοιχα φυσιολογικά και εάν μπορούν να αναγνωρίζονται από το ανοσολογικό σύστημα. Αντιγόνα απολύτως ειδικά του όγκου δεν έχουν βρεθεί μέχρι σήμερα ή πιθανόν και να μην υπάρχουν. Υπάρχουν όμως στοιχεία που συνηγορούν οτι οι πρωτοπαθείς κακοήθεις όγκοι του εγκεφάλου έχουν αντιγονική δράση επι του ανοσολογικού συστήματος και μπορούν να διεγείρουν ανοσολογική αντίδραση (Kuppner και συν.1988,Μiescher και συν.1988).

Θεωρητικά, το απολύτως ειδικό του όγκου αντιγόνο θα ήταν ο άριστος στόχος στην ανοσοθεραπεία, αλλά πρακτικά αυτό δεν φαίνεται να είναι αναγκαίο. Αναγκαία συνθήκη όμως είναι το αντιγόνο να μην εκφράζεται στους φυσιολογικούς ιστούς. Στην δεκαετία του 1970, έγινε προσπάθεια προσδιορισμού των αντιγόνων του γλοιακού κυττάρου και χρησιμοποιήθηκαν αυτοορός ασθενών με γλοίωμα εγκεφάλου ή ετεροορός απο πειραματόζωα ανοσοποιημένα με ανθρώπινο γλοίωμα. Με την μέθοδο των αντι-ορών προσδιορίστηκε η ύπαρξη αντιγόνων διαφοροποιήσεως στα αστροκύτταρα (Coakham H. 1974, Schnegg και συν.1981), η ύπαρξη των όγκοεμβρυικών αντιγόνων, τα οποία εκφράζονται στους όγκους εγκεφάλου και τους εμβρυικούς ιστούς (Wahlstrom 1974, Wikstrant και Bigner 1979) και η ύπαρξη των αντιγόνων νευροεκτοδερμικής προελεύσεως (ΝΕΔΑ), τα οποία εκφράζονται και στα μελανώματα.

Την τελευταία δεκαετία, η ανακάλυψη των μονοκλωνικών αντισωμάτων απο τους Kohler και Milstein 1975, συνέβαλλε σημαντικά στον προσδιορισμό των αντιγόνων του γλοιακού κυττάρου και στην ταξινόμηση τους σε 3 μεγάλες κατηγορίες 1. Τα συνοδά του όγκου αντιγόνα, 2. Αντιγόνα MHC και 3. Αντιγόνα λεμφοειδούς διαφοροποιήσεως.

1. Συνοδά του όγκου αντιγόνα

Η πρώτη εφαρμογή των ΜΚΑ στην μελέτη των αντιγόνων των όγκων του εγκεφάλου ήταν μεταξύ 1979 και 1980 (Kennet και Gilbert 1979, de Tribolet και Carrel 1980). Ακολούθησε πλήθος ΜΚΑ που αντιδρούσαν με τους κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου (Coakham H.1984, Mc-Comb και Βigner 1984) και με τον φυσιολογικό εγκέφαλο. Προσδιορίστηκε επίσης ένα ευρύ φάσμα αντιγόνων επί των κακοήθων κυττάρων και ορισμένα από αυτά βρέθηκαν και στα φυσιολογικά κύτταρα του εγκεφάλου. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα κυτταροπλασματικά αντιγόνα όπως η βιμεντίνη, S-100 πρωτείνη, η όξινος πρωτείνη της νευρογλοίας (GFAP) και η νευρο-ειδική ενολάση (NSE). Καίτοι τα αντιγόνα αυτά δεν χρησιμοποιούνται στην στοχοθεραπεία με τα ΜΚΑ, εν τούτοις χρησιμοποιούνται ως δείκτες νευρωνικής ή γλοιακής διαφοροποιήσεως των κυττάρων στην ανοσοιστοδιάγνωση και στην ταξινόμηση των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου.

Η όξινος πρωτείνη της νευρογλοίας (GFAP) απομονώθηκε αρχικά απο τις πλάκες της πολλαπλούς σκληρύνσεως και ακολούθως εντοπίστηκε με την μέθοδο του ανοσοφθορισμού στα ινιδώδη αστροκύτταρα. Πρόσφατα χρησιμοποιείται ευρέως ως δείκτης για τα φυσιολογικά και ώριμα αστροκύτταρα και για τους όγκους που αναδύονται απο τα αστροκύτταρα και τα επενδυματικά κύτταρα. Εχει αναγνωριστεί σαν χημική υποομάδα των διαμέσων ινιδίων (IFs) του κυτταροπλάσματος των γλοιακών κυττάρων και το μοριακό της βάρος είναι από 48 έως 50Kd. Πολλές μελέτες έχουν προσδιορίσει την GFAP στα νεοπλασματικά κύτταρα του αστροκυττώματος, συμπεριλαμβανομένου του υποεπενδυματικού γιγαντοκυτταρικού αστροκυττώματος και του προσφάτως προσδιορισθέντος πολυμόρφου ξανθοαστροκυττώματος, του αστροβλαστώματος, σε σημαντικό αριθμό επενδυμωμάτων, στο υποεπενδύμωμα και στα αστροκύτταρα των μικτών όγκων του ΚΝΣ όπως το γλοιοσάρκωμα αγγειογλοίωμα, το γαγγλιογλοίωμα και το μικτό ολιγοδενδρογλοίωμα-αστροκύττωμα. Η πρωτείνη απουσιάζει απο τα αρχέγονα ή αναπλαστικά νευροεπιθηλιακά κύτταρα, τα γαγγλιοκύτταρα, την ολιγοδενδρογλοία, το επιθήλιο του φυσιολογικού χορειοειδούς πλέγματος, το ενδοθήλιο των αγγείων, τους ινοβλάστες και τα κύτταρα των μηνίγγων. Ορισμένοι όγκοι του ΚΝΣ, όπως το μυελοβλάστωμα, το θήλωμα του χορειοειδούς πλέγματος, το τριχοειδές αιμαγγειοβλάστωμα και το επιφυσιοβλάστωμα, δίδουν θετική την αντίδραση της GFAP. Αυτό αποτελεί στοιχείο της δυνητικής αστροκυτταρικής διαφοροποίησης αυτών των όγκων.

Η S-100 πρωτείνη έχει σχετικά χαμηλό μοριακό βάρος (21Kd) και συνίσταται απο δύο ή και περισσότερες υποομάδες. Η παρουσία και η σύνθεση της από τα γλοιακά κύτταρα έχει επιβεβαιωθεί απο πολυάριθμες μελέτες (Cicaro και συν.1970, Rapport και συν..1974). Άλλες μελέτες προσδιόρισαν την πρωτείνη στις μεμβράνες των νευρικών κυττάρων και στους πυρήνες τους. Έχει επίσης προσδιορισθεί στα κύτταρα του Schwann, στα επινεφρίδια και στην αδενουπόφυση. Η μελέτη με ανοσοιστοχημικές μεθόδους προσδιόρισε την S-100 πρωτείνη σε όγκους που προέρχονται απο την νευρογλοία και σε όγκους μη-νευρογλοιακής προελεύσεως του ΚΝΣ και του ΠΝΣ.

Η βασική πρωτείνη της μυελίνης(MBP) αποτελεί συστατικό της μυελίνης των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων και έχει μοριακό βάρος 18Kd. Η λειτουργία της είναι απροσδιόριστη. Φαίνεται οτι καταλαμβάνει το κυτταροπλασματικό τμήμα της μεμβράνης των κυττάρων και πιθανόν να συνενώνει τα άλλα συστατικά της θήκης της μυελίνης. Επίσης πιθανόν να ασκεί ενεργό λειτουργικό ρόλο αφού ανοσολογική διέγερση της προκαλεί διαταραχές στην λειτουργία του νευρικού συστήματος. Έχει βρεθεί στους όγκους που προέρχονται απο τα ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα και αποτελεί σημαντικό δείκτη για την ανοσοιστολογική μελέτη των ολιγοδενδρογλοιωμάτων.

Ο κυτταρικός σκελετός των νευρώνων αποτελείται απο μικροσωληνάρια, διάμεσα ινίδια (νευροινίδια) και μικροινίδια, τα οποία διαδραματίζουν σπουδαίο ρόλο στην διατήρηση της κυτταροαρχιτεκτονικής του νευρικού κυττάρου και στην ενδοκυττάριο μεταφορά. Τα νευροινίδια βρίσκονται αποκλειστικά στους νευρώνες, έχουν βιοχημικά και ανοσολογικά διαχωριστεί και δεν παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση με τα νευροινίδια άλλων κυττάρων (βιμεντίνη, κερατίνη, δεσμίνη). Αυτό καθιστά τα νευροινίδια αξιόλογους δείκτες των γαγγλιακών κυττάρων και των προδρόμων μορφών τους, σε παθολογικές και φυσιολογικές καταστάσεις. Τα νευροινίδια είναι τριπλή πρωτείνη με ισομορφές που έχουν διαφορετικό μοριακό βάρος (68Kd, 145Kd, 200Kd). Τα ΜΚΑ προσδιόρισαν τις 3 ισομορφές της πρωτείνης στους όγκους του περιφερικού νευρώνα συμπεριλαμβανομένων του νευροβλαστώματος, του γαγγλιονευροβλαστώματος, του γαγγλιονευρώματος και του φαιοχρωμοκυττώματος. Αντιορός εναντίον της ισομορφή των 68Kd, προσδιόρισε την ύπαρξη της στους όγκους του ΚΝΣ όπως στο νευροβλάστωμα, μυελοβλάστωμα, επιφυσιοβλάστωμα και στα γαγγλιακά κύτταρα του γαγγλιογλοιώματος.

Η Βιμεντίνη είναι πρωτείνη με 57Kd μοριακό βάρος, υποομάδα των νευροινιδίων και χαρακτηρίζει τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες, τα μακροφάγα, τα χονδροκύτταρα και τους όγκους που αναδύονται απο τα κύτταρα αυτά. Έχει επίσης βρεθεί στα μηνιγγιώματα, σε ορισμένα αστροκυττώματα και χορδώματα. Καίτοι δεν χαρακτηρίζει τους μεσεγχυματικούς όγκους εν τούτοις υπάρχουν δημοσιεύσεις που αναφέρουν την ύπαρξη της βιμεντίνης στα μελανώματα, λεμφώματα και σε ορισμένα επενδυμώματα και αναπλαστικά αστροκυττώματα.

Η Δεσμίνη είναι πρωτείνη 53Kd μοριακού βάρους και εκφράζεται κυρίως στα μυογενή κύτταρα. Απομονώθηκε απο τα κύτταρα του καρδιακού μυός και χαρακτηρίζει ορισμένους μεταστατικούς όγκους, όπως το κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα και τα μυικά κύτταρα εντός του τερατώματος του εγκεφάλου.

Η Κυτταροκερατίνη είναι το λιγότερο 19 τύπων με ποικίλο μοριακό βάρος, και παραμένει αμετάβλητη εντός των ιστών που υφίστανται νεοπλασματική εξαλλαγή. Ανοσοιστοχημικά προσδιορίσθηκε στο αδιαφοροποίητο καρκίνωμα, στα επιθηλιακά κύτταρα του κρανιοφαρυγγιώματος και στις επιδερμοειδείς κύστεις.

Η νευρο-ειδική ενολάση (NSE),αρχικά ονομάζετο 14-3-2 πρωτείνη, χαρακτηρίζει τους νευρώνες και τα κύτταρα APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Συσχετίζεται με την νευρωνική διαφοροποίηση κατά την πορεία ωριμάνσεως του νευρικού συστήματος και προσδιορίσθηκε στο περιφερικό νευροβλάστωμα και στους νευροενδοκρινικούς όγκους. Νεώτερες απόψεις προσδιορίζουν την πρωτείνη σε ποικιλία όγκων και ιστών με αποτέλεσμα να μειώνεται η αρχική εκτίμηση της εξειδίκευσης της, στην διάγνωση των νευροεπιθηλιακών όγκων νευροβλαστικής προελεύσεως.

Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται αθροιστικά τα κυτταροπλασματικά αντιγόνα, οι νεοπλασματικοί ιστοί στους οποίους απαντώνται και τα ΜΚΑ που τα προσδιορίζουν.

Πίνακας 3

Θα πρέπει να σημειώσω οτι υπάρχουν πολλά ΜΚΑ τα οποία αναγνωρίζουν τα αντιγόνα που περιγράφονται ανωτέρω, και αυτά που αναφέρονται είναι τα αντισώματα που συνήθως χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο μας.

Τα νευροεκτοδερμικά αντιγόνα προσδιορίζονται στους ιστούς και τους όγκους που προέρχονται απο το νευροεκτόδερμα. Αποτελούν το κύριο συστατικό της μεμβράνης του γλοιακού κυττάρου και απαντώνται στο γλοίωμα, το μελάνωμα, το νευροβλάστωμα, τα κύτταρα του εμβρυικού εγκεφάλου και τα ενδοθηλιακά κύτταρα εντος του γλοιώματος (Cairncross και συν.1982, Piguet και συν.1985). Η ανεύρεση των ΝΕΔΑ στην μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων δεικνύει την πιθανή μεταμόρφωση τους κατα την πορεία της καρκινογένεσης.

Εχει βρεθεί οτι το γλοίωμα δεν είναι ένα ομοιογενές σύνολο κυττάρων με τους ίδιους αντιγονικούς καθοριστές (de Τribolet 1982).Tα κύτταρα του κακοήθους γλοιώματος παρουσιάζουν ποικίλη αντιγονικότητα (Bigner 1981, Shapiro και συν.1981, Studer και συν.1985). Πέραν αυτού πολλοί ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες προκαλούν αλλαγές στην αντιγονική έκφραση των κυττάρων. Στην περίπτωση του γλοιώματος αυτοί οι παράγοντες είναι: η ηλικία των κυττάρων, η κατάσταση του κυττάρου στον κυτταρικό κύκλο, η ετερογένεια του μητρικού κυττάρου,εξωγενείς ορμονικοί παράγοντες, εξωγενείς αλληλοεπιδράσεις μεταξύ ανοσολογικών και γλοιακών κυττάρων και η επίδραση των εφαρμοζομένων θεραπευτικών μεθόδων. Ολοι αυτοί οι παράγοντες επιδρούν επι μερικών ή όλων των κυττάρων του κακοήθους γλοιώματος και περιορίζουν την πιθανότητα της υπάρξεως ενός μοναδικού αντιγόνου, το οποίο θα εκφράζεται στην πλειοψηφία των κακοήθων κυττάρων.

Τα γλοιακά αντιγόνα προσδιορίζονται κατ'αρχάς από τα ΜΚΑ και στην συνέχεια γίνεται προσπάθεια προσδιορισμού του αντιγονικού καθοριστή στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα ακόλουθα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν κλινική σημασία και θα περιγραφούν κατωτέρω σε συνδυασμό με το αντιγόνο επιφανείας που αναγνωρίζουν.

-Μονοκλωνικό αντίσωμα 81C6: Αναγνωρίζει το αντιγόνο της μεσεγχυματικής εξωκυτταρίου ουσίας του γλοιώματος (GMEM) το οποίο εντοπίζεται στην βασική μεμβράνη του γλοιοβλαστώματος και στο παραγωγικό ενδοθήλιο των υπερπλαστικών αγγείων. Παρασκευάζεται κατόπιν ανοσοποιήσεως του επίμυος με κυτταρικό εναιώρημα της σειράς U-251 MG του κακοήθους γλοιώματος. Τα αντιγόνο GMEM ευρίσκεται στα περισσότερα γλοιώματα, στις κυτταρικές σειρές των ινοβλαστών, στο νευροβλάστωμα, το σάρκωμα, το καρκίνωμα των ωοθηκών και σε κυτταρικές σειρές μελανώματος (Bourdon και συν.1983, McComb και Bigner 1985).

-Μονοκλωνικό αντίσωμα UJ13A: Αναγνωρίζει μία γλυκοπρωτείνη που συμβάλλει στην διακυτταρική πρόσφυση των νευρικών κυττάρων (Neural Cell Adhesion Molecule NCAM). Παρασκευάζεται μετά την ανοσοποίηση του επίμυος με ομογενοποιημένο ανθρώπινο εμβρυικό εγκέφαλο (Davies και συν.1985, Garson και συν. 1985). Αναγνωρίζει όλους τους νευροεκτοδερμικούς όγκους εκτός του μελανώματος και αντιδρά επίσης με τον φυσιολογικό εγκέφαλο, τα περιφερικά νεύρα, τα επινεφρίδια και το επιθήλιο του θυροειδούς αδένος.

-Μονοκλωνικό αντίσωμα Mel-14: Το αντιγόνο που αναγνωρίζει είναι μία γλυκοπρωτείνη 240Kd και βρίσκεται στα κύτταρα των κυτταρικών σειρών του μελανώματος και σε άλλους νευροεκτοδερμικούς όγκους. Δεν διαπιστώθηκε διασταυρούμενη δραστηριότητα με τους φυσιολογικούς ιστούς του ενήλικος. Παρασκευάζεται κατόπιν ανοσοποιήσεως του επίμυος με κύτταρα μυελώματος της σειράς Me-43 (Carrel και συν.1982, de Tribolet και συν.1984).

-Μονοκλωνικό αντίσωμα ERIC-1: Αναγνωρίζει την γλυκοπρωτείνη που συμβάλλει στην διακυτταρική πρόσφυση των νευρικών κυττάρων (NCAM), χωρίς να προκαλεί διασταυρουμένη αναστολή με το ΜΚΑ UJ13A. Παρασκευάζεται απο την ανοσοποίηση του επίμυος με προσφατη κυτταρική σειρά αμφιβληστροειδοβλαστώματος Y-79.

-Μονοκλωνικό αντίσωμα 425 εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR): Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα ο οποίος είναι προιόν του ογκογονιδίου erb-B, μπορεί να αποτελέσει ένα ενδιαφέροντα στόχο για τα ΜΚΑ στην στόχο-ανοσοθεραπεία. Μεγάλες ποσότητες του EGF (επιδερμικός αυξητικός παράγοντας) ανευρίσκονται στον φυσιολογικό εγκέφαλο και πιθανόν να συσχετίζεται με την αύξηση των όγκων του εγκεφάλου και την ηυξημένη έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα σε αυτούς. Το μόριο του EGFR είναι μια γλυκοπρωτείνη 170Kd που παρουσιάζει εξωκυττάριο, διαμεμβράνιο και ενδοκυττάριο τμήμα με αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος της τυροσινοκινάσης (Hunter 1984). Παρασκευάζεται απο την ανοσοποίηση του επίμυος με κύτταρα επιδερμοειδούς καρκινώματος της σειράς Α431 και συνδέεται με το εξωκυττάριο τμήμα του EGFR (Murthy και συν.1987).Το αντιγόνο του EGFR εκφράζεται στο 50%-67% των κακοήθων γλοιωμάτων (Strommer και συν.1989). Σπάνια εκφράζεται στον φυσιολογικό εγκέφαλο, στον μυελό των οστών και τα κύτταρα του περιφερικού αίματος.

-Μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον των γαγγλιοσιδών GD2 και GD3: Οι γαγγλιοσίδες είναι γλυκολιπίδια της εξωτερικής μεμβράνης των κακοήθων καρκινικών κυττάρων που ασκούν αντιγονική δράση (Tai και συν.1985). Τα ΜΚΑ OFA-I-2 και 14.18 αντιδρούν με την δισιαλογαγγλιοσίδη GD2. Tα ΜΚΑ 11C64 και R24 αντιδρούν με την δισιαλογαγγλιοσίδη GD3. Το ΜΚΑ OFA-I-2 δημιουργήθηκε εναντίον των μεταμορφωμένων με EBV περιφερικών λεμφοκυττάρων του αίματος ασθενούς πάσχοντος απο μελάνωμα και αναγνωρίζει στην επιφάνεια των κυττάρων του γλοιώματος το αντιγόνο GD2 (Houghton και συν.1985).

Τα ογκοεμβρυικά αντιγόνα εκφράζονται στους εμβρυικούς ιστούς αλλά επανεμφανίζονται στους ιστούς του ενήλικος που έχουν υποστεί κακοήθη εξαλλαγή. Ενώ αυτά τα αντιγόνα αρχικά θεωρήθηκαν ως ιδεώδεις δείκτες των κακοήθων όγκων, φαίνεται να εκφράζονται με μεγάλη ετερογένεια σε ποικιλία όγκων. Το ΜΚΑ UJ181.4 αναγνωρίζει ένα ογκοεμβρυικό αντιγόνο που εκφράζεται στον εμβρυικό εγκέφαλο και στους νευρο-βλαστικούς όγκους όλων των τύπων. Στον πίνακα 4 παρουσιάζονται τα ογκοεμβρυικά αντιγόνα,τα αντιγόνα του βλαστικού επιθηλίου και τα ΜΚΑ που τα αναγνωρίζουν.

 Πίνακας 4

2. Τα αντιγόνα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητος (MHC)

Τα αντιγόνα MHC τάξεως Ι εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του οργανισμού εκτός από τα κύτταρα του εγκεφάλου (Daar και συν.1984,Forman 1984). Tα αντιγόνα MHC τάξεως ΙΙ, συμπεριλαμβανομένων των μορίων HLA-DR και HLA-DQ, εκφράζονται σε περιορισμένο αριθμό ιστών όπως τα Β-λεμφοκύτταρα,τα μακροφάγα και τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (Hirshberg και συν.1982, Shackelford και συν 1982).

Η έκφραση των αντιγόνων MHC τάξεως ΙΙ (ιδιαιτέρως των HLA-DR) είναι αναγκαία για την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος με την παρουσίαση του ξένου αντιγόνου. Το αντιγόνο του όγκου καθίσταται ανοσοδιεγέρτης μόνο εάν αναγνωρισθεί σε συνεργασία με το μόριο του MHC απο τα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ). Το κομβικό σημείο της ανοσοδιέγερσης είναι οτι το ΑΠΚ εκφράζει αντιγόνα MHC τάξεως ΙΙ σε συνδυασμό με το ξένο αντιγόνο (Unanue και συν.1984). Η αναγκαιότητα της συνυπάρξεως των αντιγόνων MHC τάξεως ΙΙ και του ξένου αντιγόνου στα κύτταρα του όγκου και τα ΑΠΚ δημιουργεί ενα διπλό σύστημα ελέγχου, το οποίο προστατεύει την αδιάκριτη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων απο τα αντιγόνα. Eπιπρόσθετα η έκφραση των αντιγόνων MHC τάξεως Ι (ιδιαιτέρως των HLA-A) είναι αναγκαία για να λάβει χώρα η λυτική δράση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν πολλές συσχετίσεις της κλινικής έκβασης του πάσχοντος και της έκφρασης των MHC αντιγόνων, στις οποίες οι πλέον κακοήθεις όγκοι με χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης δεν εκφράζουν αντιγόνα MHC τάξεως Ι (Brocker 1985, Doyle και συν.1985).

Καίτοι τα φυσιολογικά αστροκύτταρα του εγκεφάλου δεν εκφράζουν αντιγόνα MHC τάξεως ΙΙ, βρέθηκε οτι ενεργοποιημένα αστροκύτταρα, κύτταρα γλοιώματος και υπερπλαστικά ενδοθηλιακά κύτταρα εντός του ΚΝΣ εκφράζουν αντιγόνα MHC-DR (de Tribolet και συν.1984, Frank και συν.1986). Σε βιοψικό υλικό γλοιοβλαστώματος, μικρό ποσοστό 5%-20% των κακοήθων αστροκυτάρων εκφράζουν τα αντιγόνα HLA-DR.Η ερώτηση βέβαια που γεννάται είναι με ποιο τρόπο τα HLA-DR αρνητικά κύτταρα του όγκου θα μπορούσαν να διεγερθούν και να αυξήσουν την έκφραση αυτών των αντιγόνων. Γενικά έχει βρεθεί ότι οι ιντερφερόνες διεγείρουν ή ευοδώνουν την έκφραση των αντιγόνων MHC τάξεως Ι και ΙΙ στα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα, ρυθμίζοντας έτσι την ανοσολογική αντίδραση. Ιδιαίτερα η ιντερφερόνη-γ ρυθμίζει την έκφραση των αντιγόνων HLA-DR. Οι Gerosa και συν.1984 και Piquet και συν.1986 προσδιόρισαν οτι η έκφραση των αντιγόνων HLA-DR ρυθμίζεται απο την ιντερφερόνη-γ σε πολυάριθμο πληθυσμό κυττάρων γλοιώματος διαφόρων κυτταρικών σειρών. Όσον αφορά τον in vivo μηχανισμό δράσεως πιθανολογείται οτι μετά την διάρρηξη του ΑΕΦ τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα απελευθερώνουν την ιντερφερόνη-γ τοπικά στα κύτταρα του όγκου και εν συνεχεία διεγείρεται η έκφραση των αντιγόνων HLA-DR στα κύτταρα του γλοιώματος και τα μακροφάγα. Εν συνεχεία τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και η μικρογλοία εκκρίνουν τον παράγοντα νεκρώσεως-α, ο οποίος με την σειρά του διεγείρει την έκφραση των αντιγόνων HLA-ABC (Zuber και συν.1988). Αντιθέτως, τα κύτταρα του γλοιώματος εκκρίνουν τον αυξητικό παράγοντα μεταμορφώσεως-β2 (ΑΠΜ-β2) ο οποίος προκαλεί μερική αναστολή της ευοδωτικής δράσεως της ιντερφερόνης-γ επί της αντιγονικής έκφρασης των κυττάρων του γλοιώματος.

3. Αντιγόνα Λεμφοειδούς Διαφοροποιήσεως (CALLA)

O φυσιολογικός εγκέφαλος και οι όγκοι νευροεκτοδερμικής προελεύσεως εκφράζουν τα αντιγόνα CALLA.Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται τα λεμφοειδή αντιγόνα που εκδηλώνονται στα λειτουργικά λεμφοκύτταρα (CD3:αναγνωρίζεται απο τα ΜΚΑ Thy-1, HNK:αναγνωρίζεται απο το Leu 7), και αντιγόνα που εκφράζονται στα λεμφοκύτταρα που έχουν υποστεί κακοήθη εξαλλαγή (Carrel και συν.1982, Kemshead και συν.1982, Wikstrand και συν.1983). Τα αντιγόνα CALLA έχουν βρεθεί σε πολλά γλοιώματα (Carrel και συν.1982) και στον φυσιολογικό εγκέφαλο.Πρόσφατα ο Letatre και συν.1988 αναφέρει οτι τα αντιγόνα CALLA ομοιάζουν με την νευρική ενδοπεπτιδάση (NEP:γνωστή ως εγκεφαλινάση) η οποία αδρανοποιεί πολλά πεπτίδια ορμονών.Η δραστηριότητα αυτού του ενζύμου βρέθηκε αυξημένη σε CALLA-θετικές κυτταρικές σειρές γλοιώματος. Επιπρόσθετα το αντιγόνο CD4, γνωστό σαν δείκτης των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων, πιθανόν να εκφράζεται στους νευρώνες τα γλοιακά κύτταρα και την μικρογλοία του εγκεφάλου (Funke και συν.1987,Perry και Gordon 1988). Η έκφραση των αντιγόνων λεμφοειδούς διαφοροποιήσεως στα κύτταρα του γλοιώματος και τα αστροκύτταρα δεικνύει τις κοινές λειτουργικές ιδιότητες μεταξύ των λεμφοκυττάρων και γλοιακών κυττάρων.

Α. ΧΗΜΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

Η χημική ανοσολογική αντίδραση των ασθενών με κακοήθη όγκο εγκεφάλου έχει μελετηθεί εκτενώς.Πληθυσμός απο Β-λεμφοκύτταρα εντοπίζεται εντός του γλοιώματος, αλλά η ικανότητα τους να παράγουν αντι-γλοίωμα αντισώματα, ικανών να ενεργοποιήσουν το συμπλήρωμα ή να προκαλέσουν κυτταροτοξικότητα μέσω αντισώματος (ADCC) είναι αμφίβολη.

Οι τιμές των ανοσοσφαιρινών του ορρού των ασθενών με όγκο εγκεφάλου κυμαίνεται σε φυσιολογικά επίπεδα με εξαίρεση την ανοσοσφαιρίνη IgM (Mahaley και συν.1977, Seeldrayers και συν.1984). Πολλά εργαστήρια έχουν προσδιορίσει την παρουσία αντι-γλοίωμα δραστηριότητος εντός του ορρού μικρού αριθμού ασθενών με γλοίωμα εγκεφάλου (Apuzzo 1981, Coakham 1984, Kornblith και συν.1974,1979). Η παρουσία αντισωμάτων στον ορρό των ασθενών με γλοίωμα τα οποία εκδηλώνουν κυτταροτοξικότητα εναντίον ομολόγων κυττάρων in vitro έχει μελετηθεί και συσχετίζεται με τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών (Kornblith και συν.1983). Αυτή η δραστηριότητα ήταν ισχυρότερη σε ασθενείς με γλοίωμα χαμηλής κακοήθειας και πιθανόν να οφείλεται σε IgG ή IgM αντίσωμα. Επιπρόσθετα οι Garson και συν.1981 παρατηρούν οτι το κλάσμα IgM προκαλεί κυτταροτοξικότητα δραστικότερη από το κλάσμα IgG. Θα πρέπει να σημειώσουμε οτι η κυτταροτοξικότητα αυτή ασκείται με την παρουσία ζωικού συμπληρώματος, ενώ το ανθρώπινο συμπλήρωμα φαίνεται σχετικά αδρανές στην άσκηση κυτταροτοξικότητος μέσω αντισώματος εναντίον των κυττάρων του γλοιώματος (Woolsley και συν.1977).

Σε άλλη μελέτη που χρησιμοποιήθηκε μεγάλος αριθμός ασθενών, η αντι-γλοίωμα δραστηριότητα στον ορρό προσδιορίστηκε ως "μη-ειδική", επεκτείνεται σε πολλούς νευροεκτοδερμικούς όγκους και θα μπορούσε να "απορροφηθεί" απο τον ορρό με κύτταρα άλλων όγκων και με τα αιμοπετάλια (Martin-Achard και συν.1980). Επιπρόσθετα προσδιόρισαν οτι το 28% των ασθενών με κακόηθες γλοίωμα είχαν ανοσοσυμπλέγματα στον ορρό τους. Ο μέσος όρος επιβίωσης αυτών των ασθενών ήταν κατά το ήμισυ μικρότερος απο την ομάδα των ασθενών που δεν είχαν ανοσοσυμπλέγματα.

Άνοδος των ανοσοσφαιρινών του ΕΝΥ σε ορισμένους ασθενείς με γλοίωμα έχει αναφερθεί, ενώ η τιμές των ανοσοσφαιρινών του ορρού ήταν φυσιολογικές (Neuwelt 1977). Ενδιαφέρον αποτελεί επίσης η παρατήρηση οτι η ιντερφερόνη-6 η οποία εκκρίνεται απο τα κύτταρα του γλοιώματος δρα ευοδωτικά στα ενεργοποιημένα Β-λεμφοκύτταρα και αυξάνει την παραγωγή των ανοσοσφαιρινών.

Β. ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

Τα φονικά λεμφοκύτταρα μπορούν και αναγνωρίζουν τα κακοήθη κύτταρα είτε διαμέσου του συστήματος των αντιγόνων-MHC, είτε εκτός του συστήματος αυτού. Το αρχικό βήμα για την αναγνώριση του αντιγόνου διαμέσου του συστήματος των αντιγόνων-MHC, διευθύνεται απο τα ΑΠΚ συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων, ορισμένων ενεργοποιημένων αστροκυττάρων και της μικρογλοίας (Fontana και συν 1984,Perry και Gordon 1988). Μετά την αναγνώριση του αντιγόνου απο τον αντιγονο-ειδικό υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων, τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (CD3+ CD4+) διεκπεραιώνουν ποικίλες ρυθμιστικές λειτουργίες (Dalgleish 1986). Τα μακροφάγα που παράγουν ιντερλευκίνη-1 διεγείρουν την σύνθεση και την έκκριση της ιντερλευκίνης-2 και την παροδική αύξηση στην έκφραση των υποδοχέων υψηλής και χαμηλής συγγένειας της ιντερλευκίνης-2 στα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (Robb και συν.1981). Η ενεργοποίηση των αντιγονο-δραστικών Τ-λεμφοκυττάρων αρχίζει με την σύνδεση του αντιγόνου στους ειδικούς υποδοχείς των Τ-λεμφοκυττάρων (Ti) που βρίσκονται στην επιφάνεια των εν ηρεμία ευρισκομένων Τ-λεμφοκυττάρων (CD3+ CD8+) και με την συνεργασία του μορίου MHC τάξεως Ι. Η ακολουθούσα επίδραση της ιντερλευκίνης-2 στους υποδοχείς της υψηλής συγγένειας, προκαλεί επέκταση του κλώνου των αντιγονο-ειδικών ενεργοποιμένων Τ-λεμφοκυττάρων. Τελικά η κυτταροτοξικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων προκαλεί λύση των κυττάρων που εκφράζουν το μόριο MHC τάξεως Ι. Η έκφραση του μορίου της διαμεσο-κυτταρίου προσφύσεως ICAM-1 στα αστροκύτταρα ή τα κύτταρα του γλοιώματος,καθώς και του συνδέσμου για τα αντιγόνα που συνοδεύουν τα λεμφοκύτταρα LFA-1, αυξάνει την σύνδεση μεταξύ των ενεργοποιημένων κυττάρων και των κυττάρων στόχος. Η ιντερφερόνη-γ μπορεί και προκαλεί αύξηση τόσο της έκφρασης των MHC τάξεως ΙΙ αντιγόνων,όσο και της έκφρασης του μορίου της διαμεσοκυτταρίου προσφύσεως ICAM-1 (Gupta και συν.1988).

Τα φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ) ή τα ενεργοποιημένα με λεμφοκίνες φονικά κύτταρα (LAK) δεν χρησιμοποιούν τους υποδοχείς των αντιγονο-ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων (Ti) και των αντιγόνων MHC για να ασκήσουν την δράση τους. Tα φυσικά φονικά κύτταρα,τα οποία είναι ένας ετερογενής πληθυσμός λεμφοκυττάρων που εκφράζουν υποδοχείς για το Fc τμήμα των ανοσοσφαιρινών (CD16+)και βρίσκονται κυρίως στα μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα τα οποία αποτελούν μία κατηγορία των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος,προκαλούν λύση των κυττάρων του όγκου αλλά αδυνατούν να προκαλέσουν λύση του συμπαγούς όγκου. Λεμφοκύτταρα ενεργοποιημένα με ιντερλευκίνη-2 (LAK cellς) αποκτούν την ικανότητα να φονεύουν όλα τα κύτταρα-στόχος, τα οποία είναι ανθεκτικά στα μη-ενεργοποιημένα φυσικά φονικά κύτταρα (CD3- CD16+). Ενας μικρός πληθυσμός των ενεργοποιημένων με ιντερλευκίνη-2 φονικών κυττάρων είναι γνωστό οτι εκφράζουν CD3+ CD4- CD8- CD16- (Gerosa και συν.1988), CD3+ Leu19+ ή CD3- Leu19+ (Whiteside και συν.1988) φαινότυπο επιφανείας. Τα LAK κύτταρα μπορούν και αναγνωρίζουν ορισμένα χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων τα οποία απουσιάζουν από τα φυσιολογικά κύτταρα και προκαλούν λύση των καρκινικών κυττάρων σε ευρύ φάσμα κακοήθων όγκων του εγκεφάλου (Jacob και συν.1986). Η φύση του μορίου που αναγνωρίζουν αυτά τα κύτταρα δεν έχει ακόμη προσδιορισθεί.Η έρευνα για τον προσδιορισμού του μορίου-στόχος των φυσικών φονικών κυττάρων οδήγησε τα τελευταία χρόνια στην ανακάλυψη πολλών δυνητικά υποψήφιων μορίων-στόχος όπως ο υποδοχέας της τρανσφερίνης (Alarcon και Fresno 1985),η 6-μαννόζη (Werkmeister και Pross 1985),οι πρωτεινογλυκάνες (MacDermott και συν.1986) και η γαγγλιοσίδη GM2 (Ando και συν.1987).

Τα ευρήματα που συνηγορούν για την ύπαρξη καταστολής στην κυτταρική ανοσολογική αντίδραση των ασθενών με κακοήθη όγκο του εγκεφάλου έχουν επανειλημμένα τονισθεί και συνοψίζονται κατωτέρω:

1. Αρνητικές δερματικές δοκιμασίες (Brooks και συν.1972).

2. Μείωση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος (Mahaley και συν.1977).

3. Ελάττωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων (δοκιμασία ροδάκων) (Brooks και συν.1977).

4. Αύξηση του αριθμού των υποδοχέων της λεκτίνης των Τ-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα (Rozmann και συν.1982)

5. Αύξηση του αριθμού των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων (Braun και συν.1982,Gerosa και συν.1981).

6. Αύξηση του αριθμού των κατασταλτικών κυττάρων των μονοκυττάρων (Braun και συν.1984).

7. Μείωση της τιμής της σχέσεως Τ4/Τ8 (Uegaki και συν.1988).

8. Καταστολή των Τ-λεμφοκυττάρων απο διάφορα φάρμακα,όπως αντιεπιληπτικά, αντιφλεγμονώδη και από τα κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα (Gately και συν.1982).

9. Διαταραχή στην βλαστογενετική αντίδραση των λεμφοκυττάρων (Elliot και συν.1984).

10. Ανασταλτική επίδραση του ορρού των ασθενών με γλοίωμα στην διέγερση των λεμφοκυττάρων με μιτωγόνους παράγοντες (Young και συν.1976).

11. Καταστολή της δραστηριότητος των φυσικών φονικών κυττάρων (Immaya και συν.1988).

12. Μείωση της παραγωγής της ιντερλευκίνης-2 και της έκφρασης του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2 στα διεγερμένα με μιτωγόνους παράγοντες Τ-λεμφοκύτταρα (Elliot και συν.1987).

Αξιοσημείωτο εύρημα αποτελούν τα λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο(ΤΙL). Η πρώτη λεπτομερής περιγραφή των διηθούντων το γλοίωμα λεμφοκυττάρων δημοσιεύθηκε το 1971 απο τους Ridley και Cavanagh. Eκτοτε πολλές μελέτες έχουν προσδιορίσει οτι ο βαθμός διήθησις του όγκου απο τα λεμφοκύτταρα επιρεάζει την πρόγνωση (di Lorenzo και συν.1977). Οι Safdari και συν. 1985 αξιολογώντας το βιοψικό υλικό 342 κακοήθων γλοιωμάτων, προσδιόρισαν οτι η παρουσία των λεμφοκυττάρων εντος του ιστού συνοδεύεται απο κακή πρόγνωση.

Σύμφωνα με ανοσοιστοχημικές μελέτες με την χρήση των ΜΚΑ, προσδιορίσθηκαν εντος του γλοιώματος Τ-λεμφοκύτταρα με υπεροχή των κυτταρο-τοξικών/κατασταλτικών (CD8+) λεμφοκυττάρων. Η διήθηση ήταν πλέον εξεσημασμένη στην περιφέρεια του όγκου (Stavrou 1977) και επιπρόσθετα προσδιορίσθηκαν εντός του όγκου φυσικά φονικά κύτταρα, μακροφάγα και Β-λεμφοκύτταρα. Παρόμοια διήθηση λεμφοκυττάρων προσδιορίσθηκε στους μεταστατικούς όγκους και στα καρκινώματα περιφερικών οργάνων (Hitchcock και Morris 1988, Saito και συν.1987, vοn Hanwehr και συν.1984). Επιπρόσθετα τα διηθούντα τον όγκο λεμφοκύτταρα (TIL) που απομονώθηκαν στα γλοιώματα ήταν ολιγάριθμα σε σύγκριση με τα λεμφοκύτταρα που απομονώθηκαν απο όγκους των περιφερικών οργάνων (Topalian και συν.1988, Ιtoh και συν.1986).

Πρόσφατες μελέτες παρουσιάζουν οτι τα διηθούντα τον όγκο λεμφοκύτταρα μπορούν να απομονωθούν από το κακόηθες γλοίωμα και να καλλιεργηθούν σε περιορισμένη διάλυση εντός συστήματος μικροκαλλιέργειας (Kuppner και συν. 1988). Τα λεμφοκύτταρα που λαμβάνονται με αυτή την μέθοδο ήταν ικανά να ασκούν κυτταροτοξικότητα επί ομολόγων κακοήθων κυττάρων in vitro. H εναντίον του όγκου δραστηριότητα αυτών των λεμφοκυττάρων ήταν υψηλότερη από αυτήν που ασκούν τα ενεργοποιημένα με ιντερλευκίνη-2 λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος.

Τ-λεμφοκύτταρα απομονωμένα από όγκους εγκεφάλου ενώ παρουσιάζουν μη-βλαστικά και αρνητικά για ενεργοποιήση αντιγόνα (Miescher και συν.1988), εν τούτοις ωρίμανση και ενεργοποίηση των διηθήντων το γλοίωμα λεμφοκυττάρων μπορεί να επιτευχθεί in vitro μετά έκθεση των λεμφοκυττάρων με ιντερλευκίνη-2 (Sawamura και συν. 1988). Η διαφορά του αριθμού και της λειτουργικότητος των διηθούντων τον όγκο λεμφοκυττάρων μεταξύ των λεμφοκυττάρων που απομονώθηκαν από γλοίωμα και από συστηματικό όγκο οδηγεί στο συμπέρασμα οτι υπάρχει μηχανισμός καταστολής του ανοσολογικού συστήματος του πάσχοντος απο το γλοίωμα (Heo και συν. 1988).

Γ. ΑΛΛΟΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΣ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΓΛΟΙΩΜΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

Η ενίσχυση του ανοσολογικού συστήματος απαιτεί την αύξηση των δραστικών του λειτουργιών και την ελάττωση των κατασταλτικών δραστηριοτήτων που κατευθύνονται από το γλοίωμα. Είναι γνωστό ότι οι όγκοι εγκεφάλου εκκρίνουν ποικιλία ανοσοκατασταλτικών παραγόντων, ο ανασταλτικός ρόλος των οποίων χρησιμοποιήται για την αυτοπροστασία του όγκου.

Πολλές μελέτες παρουσιάζουν την κατασταλτική επίδραση του υπερκειμένου υγρού των κυτταροκαλλιεργειών του γλοιώματος. Ακόμη και βραχεία έκθεση των περιφερικών λεμφοκυττάρων σε εκχύλισμα κυτταροκαλιεργειών γλοιώματος, αναστέλει την βλαστική αντίδραση των λεμφοκυττάρων (Miescher και συν.1988). Η ενεργοποίηση των LAK κυττάρων απο την ιντερλευκίνη-2 καταστέλεται επίσης, απο συν-καλλιέργεια με κύτταρα γλοιώματος (Grimm και συν.1988). Επιπλέον βρέθηκε οτι, η ενεργοποίηση και ο πολλαπλασιασμός των γλοίωμα-εξαρτουμένων Τ-λεμφοκυττάρων καταστέλλεται με την προσθήκη του υπερκειμένου υγρού της κυτταροκαλλιέργειας γλοιώματος. Επιπλέον το κυστικό υγρό του γλοιώματος βρέθηκε να αναστέλει την ενεργοποίηση των μιτωγονο-διεγερμένων λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος (Kikuchi και Neuwelt 1983).

Τα κύτταρα του γλοιώματος στις καλλιέργειες παράγουν βλεννοπολυσακχαρίδη ευαίσθητη στην υαλουρονιδάση, η οποία καλύπτει την επιφάνεια των κυττάρων και αναστέλλει την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και εμποδίζει την άμμεση αλληλο-αντίδραση των κυττάρων του γλοιώματος με τα άλλα κύτταρα (Dick και συν.1983). Το "κάλυμμα" αυτό των γλοιακών κυττάρων περιορίζει την αναγνώριση και την παρουσίαση των αντιγόνων του γλοιώματος. Επιπρόσθετα, εμποδίζει την καταστροφή των κυττάρων του όγκου απο τα ειδικά κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (Gately και συν.1984).

Πρόσφατες μελέτες έχουν ανακαλύψει οτι οι ανωτέρω παρατηρήσεις μπορούν να εξηγηθούν από την δράση των ουσιών που εκκρίνονται από το γλοίωμα. Κρίνεται ότι, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιορίσουμε την θεραπευτική διάσταση των ανοσοκατασταλτικών αυτών παραγόντων.

1. ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΜΟΡΦΩΣΕΩΣ TGFβ2.

Ο παράγοντας TGFβ2 θεωρείται οτι διαδραματίζει ανοσοκατασταλτικό ρόλο σε ασθενείς με γλοίωμα εγκεφάλου (Wrann και συν.1987). Οι Fontana και συν. 1984 απομόνωσαν ένα παράγοντα ο οποίος προκαλούσε μεγάλη αναστολή στην δράση της ιντερλευκίνης-2 στις κυτταροκαλλιέργειες. Ο παράγοντας αυτός ονομάσθηκε "κατασταλτικός παράγων των Τ-λεμφοκυττάρων που παράγεται από το γλοιοβλάστωμα" (G-TsF) και ήταν ικανός να καταστείλλει τον υπό της ιντερλευκίνης-2 εξαρτούμενο πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων και την γένεση της κυτταροτοξικότητος των Τ-λεμφοκυττάρων. Προσφάτως αυτός ο παράγοντας θεωρείται ταυτόσημος με τον παράγο-ντα TGFβ2.

Ο παράγοντας TGFβ έχει 2 τύπους και προκαλεί ισχυρά καταστολή σε πολλές λειτουργίες του ανοσολογικού συστήματος. Καταστέλλει α. Τον υπό της ιντερλευκίνης-2 εξαρτούμενο πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων β. Την έκφραση των υποδοχέων της ιντερλευκίνης-2 στα διεγερμένα Τ-λεμφοκύτταρα γ. Την υπό της ιντερφερόνης εξαρτώμενη δραστηριότητα των φυσικών φονικών κυττάρων δ. Την γένεση των LAK κυττάρων ε. Την ανάπτυξη των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων στ. Τον υπό της ιντερλευκίνης-1 εξαρτώμενο πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων ζ. Την κυτταροτοξικότητα των λεμφοκυττάρων που διηθούν το γλοίωμα εναντίον των ομολόγων κυττάρων του γλοιώματος η. Την ευοδωτική δράση της ιντερφερόνης στην έκφραση των αντιγόνων MHC τάξεως ΙΙ και θ. Την παραγωγή των ανοσοσφαιρινών και τον πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων (Spiel και συν.1988, Zuber και συν.1988, Wahl και συν. 1988).

Αυξάνοντας την συγκέντρωση της ιντερλευκίνης-2 μπορούμε να υπερπηδήσουμε την κατασταλτική δράση του παράγοντα TGFβ2 επι των Τ και Β λεμφοκυττάρων (Mule και συν. 1988). Όμως η αναστολή της παραγωγής των ανοσοσφαιρινών από τον παράγοντα TGFβ2 δεν μπορεί να υπερνικηθεί με την αύξηση της συγκεντρώσεως των λεμφοκινών (Kehle και συν.1986). Επιπρόσθετα ο παράγων TGFβ2 εκκρινόμενος απο τα κύτταρα του όγκου, αυξάνει το μέγεθος του δρώντας εμμέσως, διεγείροντας την αγγειογένεση και τον σχηματισμό του συνδετικού ιστού του όγκου (Roberts και συν.1988).

2. ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΗ PGE2

Η προσταγλανδίνη PGE2 αποτελεί ένα μεγάλο ανοσορυθμιστή ο οποίος εκκρίνεται από τα κύτταρα του γλοιώματος (Fontana και συν.1982).

Οι προσταγλανδίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην φλεγμονή ως ρυθμιστές του ανοσολογικού συστήματος. Οι προσταγλανδίνες της σειράς Ε και ιδιαιτέρως η προσταγλανδίνη PGE2 αυξάνει την διαπερατότητα των αγγείων, προκαλεί οίδημα, πυρετό και διεγείρει του υποδοχείς του πόνου. Τοιουτοτρόπως δρώντας,πιθανόν να συμμετέχει στην δημιουργία του περιογκικού εγκεφαλικού οιδήματος.

Η προσταγλανδίνη PGE2, η οποία παράγεται σε μεγάλες ποσότητες απο τα μονοκύτταρα και πιθανόν να παράγεται και από την μικρογλοία και τα κύτταρα του γλοιώματος, ασκεί έντονη επίδραση σε ποικιλία ανοσολογικών παραμέτρων και μπορεί να αποτελεί το μέσον για την τοπική επικοινωνία των κυττάρων τα οποία ρυθμίζουν την ανοσολογική αντίδραση στο αντιγόνο (Chouaib και Bertoglio 1988). Αθροιστικά αναφέρονται:

α. Η PGE2 σε φυσιολογική συγκέντρωση ασκεί ανασταλτική δράση επί του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων διαμέσου της αναστολής στην παραγωγή της ιντερλευκίνης-2 απο τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα και στην μείωση της εκφράσεως των υποδοχέων της ιντερλευκίνης-2 (Hancock και συν.1988).

β. Η PGE2 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αντιγονο-μιτωγονο-διεγερμένων Τ-λεμφοκυττάρων και την παραγωγή των λεμφοκινών. Αναστέλλει επίσης, τις λειτουργίες των επικουρικών κυττάρων και την ανάπτυξη χημικής αντιδράσεως.

γ. Η PGE2 παρεμβαίνει επίσης στα διάφορα επίπεδα της κυτταροτοξικότητος (δια των μακροφάγων κυτταροτοξικότητα, διαφοροποίηση των LAK κυττάρων).

δ. Η PGE2 καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ενεργοποιημένων Β-λεμφο-κυττάρων και των πλασματοκυττάρων (Simkin και συν.1987) και

ε. Η PGE2 αναστέλλει την έκφραση του μορίου MHC τάξεως ΙΙ στην επιφάνεια των μακροφάγων, επηρεάζοντας έτσι την ικανότητα τους να παρουσιάζουν το αντιγόνο (Tripp και συν.1986).

3. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

Τα κύτταρα του γλοιώματος και του αιμοποιητικού συστήματος έχουν πολλές κοινές ιδιότητες. Τα γλοιακά κύτταρα όχι μόνο εκφράζουν αντιγόνα λεμφοειδούς διαφοροποιήσεως, όπως προαναφέρθηκε, αλλά κατέχουν την ικανότητα να εκκρίνουν λεμφοκίνες. Η παραγωγή των λεμφοκινών από το γλοίωμα επιτρέπει την άμμεση επίδραση στην λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων που διηθούν το γλοίωμα. Τρείς κυτταροκίνες έχει βρεθεί να εκκρίνουν in vitro οι κυτταροκαλλιέργειες γλοιώματος.

Η πρώτη, η ιντερλευκίνη-1 προάγει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-2 απο τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα. Η παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 από τα κύτταρα γλοιώματος κυτταρικής σειράς βρέθηκε απο τους Fontana και συν. 1982 και 1983. Προσφάτως οι Kasahara και συν. 1988 και Lachman και συν. 1987 παρουσιάζουν οτι η ιντερλευκίνη-1 ασκεί επί κυτταρικής σειράς ανθρωπίνου αστροκυττώματος έντονη βλαστική αντίδραση η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη. Τα υπάρχοντα δεδομένα συνηγορούν για την ύπαρξη αυτοκρινούς συστήματος στο γλοίωμα το οποίο διεγείρει την βλαστική αντίδραση παρουσία της ιντερλευκίνης-1. Επίσης η ιντερλευκίνη-1 μπορεί να διεγείρει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-6 από τα κύτταρα του γλοιώματος (Kasahara και συν.1988).

Η δεύτερη, η ιντερλευκίνη-3 είναι μία λεμφοκίνη η οποία κατά κύριο λόγο παράγεται από τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (Bowlin και συν. 1984). Η ιντερλευκίνη-3 έχει ευρύ φάσμα βιολογικών δραστηριοτήτων,οι οποίες επηρεάζουν την αύξηση και την διαφοροποίηση των κυττάρων του αιμοποιητικού συστήματος όπως τα μακροφάγα,τα μαστοκύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα (Schrader και συν.1983). Ως εκ τούτου ενδοεγκεφαλική παραγωγή ιντερλευκίνης-3 αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ωρίμανση των μακροφάγων που διηθούν τους όγκους εγκεφάλου.

Η τρίτη, η ιντερλευκίνη-6 ομοιάζει με την ιντερφερόνη β2, προάγει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων σε πλασματοκύτταρα. Η ιντερλευκίνη-1,ο παράγοντας νεκρώσεως του όγκου,ο αυξητικό παράγοντας των αιμοπεταλίων, η ιντερφερόνη-β και η ιογενής λοίμωξη διεγείρουν ή αυξάνουν την έκφραση του γόνου της ιντερλευκίνης-6 (Billiau 1988). Κυτταρική σειρά ανθρωπίνου γλοιώματος παράγει μεγάλες ποσότητες ιντερλευκίνης-6 μετά απο βραχεία επώαση με ιντερλευκίνη-1 (Kasahara και συν.1988).

Η ιντερφερόνη-β παράγεται απο πολλές κυτταρικές σειρές γλοιώματος σε τίτλους που συγκρίνονται με αυτούς που παράγονται απο τους ανθρώπινους ινοβλάστες,επί της παραγωγής των οποίων δρούν ευοδωτικά ιογενείς ή χημικοί ερεθισμοί (Larson και συν.1978). Η ιντερφερόνη-β2 αποδείχθηκε όμοια με την ιντερλευκίνη-6 και οι λειτουργικές της ιδιότητες φαίνεται να μη συσχετίζονται με την οικογένεια των ιντερφερονών.

Σε πολλές κυτταρικές σειρές γλοιοβλαστώματος έχουν βρεθεί ο ενεργοποιητικός παράγων του πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης και ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου τύπου-1 (Helsath και συν.1988). Ο πρώτος παράγοντας συνοδεύεται με διηθητικότητα (Mignatti και συν.1986) και η πρωτεολυτική του δραστηριότητα βοηθά στην διήθηση των κυττάρων του γλοιώματος εντός του φυσιολογικού εγκεφαλικού ιστού. Ο αυξητικός παράγοντας μεταμορφώσεως-β1 καταστέλλει την δραστηριότητα της ουροκινάσης στις κυτταροκαλλιέργιες γλοιοβλαστώματος. Ο μοριακός μηχανισμός της ελαττωμένης δραστηριότητος της ουροκινάσης φαίνεται να είναι η αυξημένη σύνθεση του παράγοντος αναστολής της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου τύπου-1 (Helseth και συν.1988). Προσφάτως, προτείνεται ότι το ινοδωλυτικό ενζυμικό σύστημα μπορεί να ευθύνεται κατά ένα μέρος στην διαταραχή της ανοσολογικής αντιδράσεως που εκδηλώνουν οι ασθενείς με όγκο εγκεφάλου. Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ότι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου αναστέλλουν την κυτταροτοξικότητα των φυσικών φονικών κυττάρων και των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Ομοίως η α-1-αντιτρυψίνη η οποία έχει βρεθεί σε όγκους εγκεφάλου, είναι πιθανό να αναστέλλει την κυτταροτοξική αντίδραση των λεμφοκυττάρων και την ενεργοποίηση του συμπληρώματος (Breit και συν.1985, Sawaya και συν.1987).

4. ΣΙΑΛΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΕΣ

Ένα από τα χαρακτηριστικά των κυττάρων των κακοήθων όγκων είναι η παραγωγή των "γλύκο-ουσιών" με μεγάλη περιεκτικότητα σε σιαλικό οξύ. Τόσο οι γλυκοπρωτείνες που περιέχουν σιαλικό οξύ, όσο και οι γαγγλιοσίδες της κυτταρικής μεμβράνης υφίστανται σημαντικές αλλοιώσεις κατά την διάρκεια της κακοήθους μεταμορφώσεως. Εχει περιγραφεί άνοδος του σιαλικού οξέως στον ορρό και το ΕΝΥ ασθενών με κακοήθη όγκο εγκεφάλου (Kakari και συν.1984,Μarth και συν.1988).

Οι γαγγλιοσίδες συμπεριλαμβάνονται στην οικογένεια των γλυκοσφιγγολιπιδίων και διαφέρουν μεταξύ τους από τον αριθμό των υδατανθράκων που περιέχουν στον ολιγοσακχαρικό σκελετό και από τον αριθμό των μορίων του σιαλικού οξέως που προσκολλώνται στον ολιγοσακχαρικό σκελετό. Πολλές μελέτες ανακάλυψαν ότι τα συστατικά των γαγγλιοσιδών στο ανθρώπινο γλοίωμα συσχετίζονται με τον βαθμό κακοήθειας του όγκου (Eto και Shinoda 1982, Berra και συν. 1985). Προσδιορίσθηκε ότι ο βαθμός κακοήθειας μεταβαίνοντας απο το βαθμό Ι στον βαθμό IV συνοδεύται με στατιστικά σημαντική αύξηση της γαγγλιοσίδης CD3.

Πολυάριθμες μελέτες,προσδιόρισαν την ικανότητα των γαγγλιοσιδών να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων in vitro.

1. Γαγγλιοσίδες, συμπεριλαμβανομένων των GM2, GD1a και GT1b αναστέλλουν τον προκαλούμενο με ιντερλευκίνη-2 πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων (Merritt και συν.1984).

2. Οι γαγγλιοσίδες μπορούν να εμποδίσουν την σύνδεση της ιντερλευκίνης-2 με τους υψηλής συγγένειας υποδοχείς της.

3. Οι γαγγλιοσίδες τροποποιούν την λειτουργία του μορίου CD4. In vitro χορήγηση γαγγλιοσιδών προκαλεί ταχεία και εκλεκτική εξάλειψη του μορίου CD4 απο τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα και η δράση τους είναι δοσο-εξαρτώμενη (Offner και συν.1987).

4. Οι γαγγλιοσίδες μπορούν να αναστέλλουν την λειτουργία των επικουρικών κυττάρων και την παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 από τα μονοκύτταρα (Cavallion και Fitting 1986). Επιπρόσθετα η ιντερφερόνη-β1 αυξάνει το συνολικό περιεχόμενο των γαγγλιοσιδών σε ορισμένα ανθρώπινα γλοιώματα (Yates και συν.1988).

copyright © 2000-2001