Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η θεραπεία των κακοήθων όγκων του εγκεφάλου με την εξωτερική ακτινοβολία και την χημειοθεραπεία έχουν παγκόσμια απογοητευτικά αποτελέσματα. Επιπροσθέτως, η χρήση τους περιορίζεται λόγω των τοξικών επιπλοκών που προκαλούν στους φυσιολογικούς ιστούς. Η ραδιοανοσοθεραπεία αποτελεί την συμπληρωματική εναλλακτική μέθοδο θεραπείας και πολλοί ερευνητές έχουν στραφεί προς αυτήν παρά τα αρχικά απαισιόδοξα αποτελέσματα. Η αναζήτηση εναλλακτικών οδών χορήγησης του ΡΑΣ λόγω αποτυχίας της ενδοαγγειακής οδού χορήγησης, αποτελεί πρωταρχικό σκοπό. Πρόσφατη μελέτη (Pizer και συν.1990) παρουσιάζει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκινική μηνιγγίτιδα που έλαβαν το ΡΑΣ εντός του κοιλιακού συστήματος του εγκεφάλου. Ορισμένοι απο τους ασθενείς αυτούς παρουσίασαν οξεία μηνιγγική αντίδραση αμέσως μετά την χορήγηση του ΡΑΣ. Ένας ασθενής απεβίωσε μετά την θεραπεία και στην νεκροψία που ακολούθησε διαπιστώθηκε οξεία αστροκυττάρωση της εν τω βάθει λευκής ουσίας του εγκεφάλου σε συνδυασμό με οίδημα. Πολλοί ασθενείς επίσης που απεβίωσαν μήνες ή χρόνια μετά την θεραπεία παρουσίασαν στην νεκροψία προοδευτική γλοίωση της λευκής ουσίας του εγκεφάλου χωρίς όμως οίδημα.
Με βάση αυτά τα δεδομένα αναπτύξαμε ζωικό πειραματικό πρότυπο (ανώριμο χοιρίδιο) για την φαρμακοκινητική μελέτη και την μελέτη των επιπλοκών μετά την εντός των πλαγίων κοιλιών χορήγηση του ΡΑΣ και για να συσχετίσουμε τα ευρήματα μας με τα νεκροτομικά ευρήματα των ασθενών που προαναφέραμε.
Β. ΥΛΙΚΑ, ΜΕΘΟΔΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Χρησιμοποιήσαμε ανώριμα χοιρίδια βάρους 6-15 κιλών αμφοτέρων των φύλων. Η αναισθησία έγινε με ενδοτραχειακή διασωλήνωση και χορηγήσαμε 1%-2% αλοθάνιο σε συνδυασμό με μίγμα οξυγόνου-πρωτοξειδίου του αζώτου. Τοποθετήσαμε εντός της δεξιάς πλαγίας κοιλίας του εγκεφάλου των χοιριδίων καθετήρα Ommaya μετά απο χειρουργική επέμβαση. Χορηγήσαμε το μονοκλωνικό αντίσωμα Μ340 σεσημασμένο με 131-Ι και 125-Ι εντός των κοιλιών σε 14 χοιρίδια. Το ένα θυσιάστηκε χωρίς ενδοκοιλιακή έγχυση για σύγκριση με την φυσιολογική παθολογία του εγκεφάλου. Επίσης σε 4 πειραματόζωα χορηγήσαμε λευκωματίνη χοίρου σεσημασμένη και μη-σεσημασμένη με ραδιενεργό ιώδιο. Τα πείραμα διήρκεσε 5 ώρες περίπου και κατά την διάρκεια του έγινε σειριακή λήψη αίματος απο φλέβα του ωτός για την φαρμακοκινητική μελέτη του χορηγηθέντος ΡΑΣ. Ακολούθως τα πειραματόζωα θυσιάστηκαν με τοξικές δόσεις αναισθητικού και αφαιρέθηκε ο εγκέφαλος ο οποίος διατηρήθηκε σε διάλυμα φορμόλης 20%.
Eγιναν στεφανιαίες τομές του εγκεφάλου και ιστοπαθολογική αξιολόγηση. Ελήφθησαν λωρίδες 3mm λευκής ουσίας που περιείχαν επένδυμα και χοριοειδή μήνιγγα απο συμμετρικά επίπεδα των 2 ημισφαιρίων. Αυτοραδιογραφική μελέτη των στεφανιαίων τομών προσδιόρισε ότι η διασπορά του ΡΑΣ ήταν αρχικά στην χοριοειδή μήνιγγα και στην επενδυματική επιφάνεια με ελαχίστη διήθηση του υποκειμένου υποχοριοειδή και υποεπενδυματικού χώρου. Έγινε μέτρηση της ραδιενέργειας στον γ-counter των λωρίδων της λευκής ουσίας και μελετήσαμε την σχέση των χοριοειδή/υποχοριοειδή και επένδυμα/υποεπένδυμα χώρων και διαπιστώθηκε χαμηλή ραδιοδραστηριότητα στην εν τω βάθει λευκή ουσία. Διαπιστώθηκε επίσης υψηλή ραδιοδραστηριότητα ενδοκοιλιακά στο αριστερό ημισφαίριο και παρόμοια ευρήματα στην χοριοειδή μήνιγγα του δεξιού ημισφαιρίου. Παρόμοια ευρήματα διαπιστώθηκαν και στα άλλα τμήματα του εγκεφάλου που μελετήθηκαν (μετωπιαίος, κροταφικό λοβός και εγκεφαλικό στέλεχος).
Ιστολογικές αλλοιώσεις διαπιστώθηκαν στην χοριοειδή μήνιγγα, το επένδυμα και την εν τω βάθει λευκή ουσία. Σε όλα τα πειραματόζωα άσχετα με το είδος του συμπλόκου που χορηγήσαμε υπήρχε οξεία μηνιγγική φλεγμονώδης αντίδραση. Σε δύο πειραματόζωα διαπιστώθηκε διήθηση των μηνίγγων με κοκκιοκύτταρα, ουδετερόφιλα και εωσινόφιλα κύτταρα. Υπήρχε επίσης θετική η αντίδραση της οξίνου πρωτεΐνης της μυέλινης του αστροκυτταρικού στρώματος κάτω απο την χοριοειδή μήνιγγα και των επενδυματικών κυττάρων σε άλλα πειραματόζωα. Τα ευρήματα αυτά συμβαδίζουν με τα ευρήματα που βρέθηκαν στο βιοψικό υλικό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ΡΑΣ. Πιθανόν αυτή η οξεία μηνιγγική αντίδραση να οφείλεται στον ερεθισμό των μηνίγγων απο πυρετογόνους ουσίες, οι οποίες παρά τα προφυλακτικά μέτρα που λαμβάνονται, μολύνουν το διάλυμα του ΡΑΣ. Τα πειραματόζωα που έλαβαν σεσημασμένο ΜΚΑ παρουσιάζουν συμμετρική αστροκυττάρωση, με υπεροχή αυτής στην περιοχή του ημιοωειδούς κέντρου της λευκής ουσίας. Διαπιστώθηκε η ύπαρξη εντόνου κυτταροβρίθειας και υπερτροφίας των ινιδιακών αστροκυττάρων χωρίς την παρουσία οιδήματος. Τα ευρήματα αυτά συμβαδίζουν με αυτά των ασθενών με την διαφορά μόνο ότι κατά την οξεία φάση η εντόπιση του ΡΑΣ στους ασθενείς συγκεντρώνεται στο επένδυμα και στον υποεπενδυματικό χώρο. Το οίδημα που παρατηρείται στους ασθενείς πιθανόν να οφείλεται στην υδροκεφαλία που αναπτύσσεται απο την καρκινική μηνιγγίτιδα, η οποία διαρρηγνύει τις συνάψεις των επενδυματικών κυττάρων. Στα πειραματόζωα τόσο η χοριοειδής όσο και το επένδυμα βρέθηκαν άθικτα.
Παρόμοια ευρήματα διαπιστώθηκαν και στα πειραματόζωα που έλαβαν λευκωματίνη σεσημασμένη με 131-Ι. Αυτό ενισχύει την άποψη ότι υπεύθυνο για την αστροκυττάρωση πιθανό να είναι το ραδιοϊσότοπο. Όταν υπάρχει καταστροφή του επενδύματος το ΡΑΣ διαχέεται δια των χασμάτων μεταξύ των κυττάρων συνδέεται με την λευκή ουσία η οποία και ακτινοβολείτε απ'ευθείας. Η απουσία όμως διαταραχής στο επένδυμα δεν δικαιολογεί την παρουσία αστροκυτταρώσεως στην εν τω βάθει λευκή ουσία.
Γ. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
1. Η οξεία μηνιγγίτιδα η οποία εμφανίζεται και ιστολογικά είναι η αιτία του παροδικού μηνιγγιτισμού των ασθενών και οφείλεται πιθανόν στις πυρετογόνες ουσίες.
2. Στα πειραματόζωα δεν διαπιστώθηκε οίδημα της εν τω βάθει λευκής ουσίας.
3. Η αστροκυττάρωση της εν τω βάθει λευκής ουσίας στα πειραματόζωα φαίνεται να σχετίζεται με την ύπαρξη του ραδιοϊσοτόπου στο ΕΝΥ.
4. Η οξεία αστροκυττάρωση της εν τω βάθει λευκής ουσίας των ασθενών εμφανίζεται στο επένδυμα σε αντίθεση με τα πειραματόζωα που εμφανίζεται στην χοριοειδή μήνιγγα και στο υποχοριοειδή χώρο.
copyright © 2001-2002
