Βραχυθεραπεία με την χορήγηση Ραδιοανοσοσυμπλόκων

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το κακόηθες γλοίωμα παραμένει ένας απο τους όγκους, ο οποίος παρά την βελτίωση των νευροχειρουργικών τεχνικών και των συμπληρωματικών εναλλακτικών μεθόδων θεραπείας, εξακολουθεί να χαρακτηρίζεται απο χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης. Πρόσφατα ως "πρώτης γραμμής" θεραπείες χαρακτηρίζονται η χειρουργική εξαίρεση του όγκου και η εξωτερική ακτινοθεραπεία. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία αποδίδει στον όγκο και στον περιβάλλοντα φυσιολογικό εγκέφαλο 45-60 Gy σε διάστημα 6-9 εβδομάδες. Η βελτίωση είναι μικρά και ο μέσος όρος επιβίωσης για τα γλοιώματα βαθμού ΙΙΙ και ΙV ανέρχεται περίπου στις 45 εβδομάδες (Stewart και συν.1989). Η βλαπτική επίδραση της ακτινοβολίας επί του φυσιολογικού εγκεφάλου αναπτύσσεται είτε κατά την διάρκεια της ακτινοβολίας, είτε μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Με βάση τον χρόνο εμφανίσεως των ανεπιθύμητων συμπτωμάτων οι επιπλοκές ταξινομούνται:

1) Οξεία αντίδραση. Εμφανίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας και συνιστάται απο συμπτώματα ηυξημένης ενδοκρανίου υπερτάσεως και επιδεινώσεως των προυπαρχόντων νευρολογικών σημείων. Αιτιολογικά αποδίδεται στο οξύ εγκεφαλικό οίδημα μετά ακτινοβολία.

2) Εγγύς επιβραδυνομένη αντίδραση. Εμφανίζεται λίγες εβδομάδες έως 2-3 μήνες μετά την ακτινοβολία και η συμπτωματολογία συνίσταται σε υπνηλία και επιδείνωση των προϋπαρχόντων νευρολογικών συμπτωμάτων, τα οποία συνήθως διελάθουν της προσοχής και δεν αξιολογούνται κατάλληλα. Αιτιολογικά αποδίδεται στην προσωρινή αναστολή της συνθέσεως της μυελίνης, λόγω διαταραχής στην λειτουργία των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων.

3) Απώτερη επιβραδυνομένη αντίδραση. Αναπτύσσεται μήνες ή χρόνια μετά την θεραπεία και συνιστάται σε ασυμπτωματική απόφραξη των μεγάλων αγγείων, απώλεια της λειτουργικότητος του εγκεφάλου, ακτινονέκρωση και δευτερογενή ανάπτυξη νεοπλασίας. Η ακτινονέκρωση αποτελεί τον μεγαλύτερο κίνδυνο της ακτινοθεραπείας και προκαλεί μεγάλα διαφοροδιαγνωστικά και θεραπευτικά προβλήματα. Η θεραπεία της είναι συντηρητική με την χορήγηση υψηλών δόσεων κορτιζόνης.

Επί υποτροπής του όγκου έχουμε την δυνανότητα να επαναλάβουμε την χειρουργική επέμβαση, η επανάληψη όμως της εξωτερικής ακτινοθεραπείας περιορίζεται απο την τοξική της επίδραση επί του φυσιολογικού ιστού. Επιπρόσθετα, μια ομάδα ασθενών με μεγάλους κυστικούς όγκους (πρωτοπαθείς ή κατόπιν τοπικής υποτροπής) εκδηλώνουν νέα συμπτωματολογία ή παρουσιάζουν επιδείνωση των ήδη υπαρχόντων συμπτωμάτων λόγω συσσωρεύσεως εντός της κύστεως μεγάλων ποσοτήτων υγρού, παρά την αφαίρεση με τις προηγούμενες μεθόδους του συμπαγούς τμήματος του όγκου.

Πολλές εναλλακτικές μέθοδοι έχουν προταθεί τα τελευταία χρόνια για την αποτελεσματική απόδοση της ακτινοβολίας σε αυτούς τους ασθενείς. Δύο είναι οι γενικές κατευθύνσεις σήμερα α. η στόχο-ραδιοανοσοθεραπεία με την χρήση των ΜΚΑ και β. η εμφύτευση εντός της κοιλότητος του όγκου του ραδιοισοτόπου. Η τελευταία μέθοδος πρόσφατα έχει κερδίσει το ενδιαφέρον των ερευνητών, οι οποίοι χρησιμοποιούν ως ραδιοϊσότοπο το 125-Ιώδιο και το 192-Ιρίδιο. Ιστορικά η πρώτη εμφύτευση ραδιο-ισοτόπου εντός του όγκου πραγματοποιήθηκε το 1912 απο τον Hirsch, ο οποίος τοποθέτησε ράβδους ραδίου εντός αδενώματος της υποφύσεως σε ασθενή με ακρομεγαλία.

Μονοκλωνικά αντισώματα σεσημασμένα με ραδιοϊσότοπα έχουν χορηγηθεί ενδοφλεβίως και ενδοαρτηριακά σε ασθενείς με κακόηθες γλοίωμα εγκεφάλου, αλλά παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα στα πειραματόζωα, αυτή η θεραπευτική προσπέλαση δεν απέδωσε τα αναμενόμενα επιτυχή αποτελέσματα επί του ανθρώπου. Το μεγάλο εμπόδιο αυτής της μεθόδου, όπως προαναφέραμε, είναι η πτωχή διείσδυση και χαμηλή συσσώρευση του ΡΑΣ εντός του όγκου.

Σε μια προσπάθεια να βελτιώσουμε την απόδοση του ραδιοϊσοτόπου στον όγκο, σχεδιάσθηκε η ενδοογκική χορήγηση σεσημασμένου με ραδιοϊσότοπο μονοκλωνικού αντισώματος στους ασθενείς με πρωτοπαθές ή υποτροπιάζον κυστικό κακόηθες γλοίωμα εγκεφάλου. Στην παρούσα μελέτη επιχειρείται να προσδιορισθεί η αποτελεσματικότητα της μεθόδου, η φαρμακοκινητική του ΡΑΣ εντός του όγκου και εντός του αίματος και να καταγραφεί η τοξικότητα της θεραπείας επί του φυσιολογικού εγκεφάλου. Για τον σκοπό αυτό αναπτύχθηκαν παράλληλα με την κλινική εφαρμογή της μεθόδου, δοσιμετρικό πρότυπο για τον υπολογισμό της ραδιενέργειας επί του όγκου, του φυσιολογικού εγκεφάλου, ολοκλήρου του σώματος και του μυελού των οστών.

Β. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

1. Μονοκλωνικά αντισώματα:

ERIC-1 IgG1 αντι-NCAM αντίσωμα

UJ13A IgG2 αντι-NCAM αντίσωμα

2. Ραδιοϊσότοπα:

131-Ιώδιο

3. Ο ποιοτικό έλεγχος των ΡΑΣ: Πραγματοποιήθηκε σε όλα τα αντισώματα έλεγχος της καθαρότητος και της στειρότητος απο μικρόβια, μυκόπλασμα και πυρετογόνες ουσίες. Υπολογίσθηκε με την μέθοδο καθίζησης με τριχλωροοξικό οξύ το ελεύθερο ραδιοϊσότοπο, με την μέθοδο της υγράς χρωματογραφίας προσδιορίσαμε την ύπαρξη συσσωματωμένων ανοσοσυμπλεγμάτων και τέλος προσδιορίσαμε το ανοσολογικά ενεργό κλάσμα του ΡΑΣ χρησιμοποιώντας υπερεπάρκεια αντιγόνου.

4. Περιγραφή της μεθόδου: Η μελέτη μας περιλαμβάνει δύο στάδια α. Το στάδιο της ανίχνευσης και β. το στάδιο της θεραπείας. Οι ασθενείς που εισέρχονται στην μελέτη πρέπει να έχουν ολοκληρώσει την "πρώτης γραμμής" θεραπεία (χειρουργική επέμβαση και εξωτερική ακτινοβολία) και υποτροπιάζουν τοπικά στην ίδια περιοχή του εγκεφάλου. Με βάση την εικόνα του όγκου στην αξονική τομογραφία αποφασίζεται η είσοδος του ασθενούς στο στάδιο της ανιχνεύσεως ή στο στάδιο της θεραπείας. Οι ασθενείς με κυστικό γλοίωμα εισέρχονται στο στάδιο της θεραπείας αφού προηγουμένως τοποθετήσουμε εντός της κυστικού τμήματος του όγκου τον ειδικό καθετήρα Ommaya (σχ.16). Οι ασθενείς χωρίς κυστικό γλοίωμα εισέρχονται στο στάδιο της ανίχνευσης αρχικά και μετά την μελέτη της φαρμακοκινητικής του συμπλόκου αποφασίζεται η συνέχιση ή όχι της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη κλινική εξέταση με λεπτομερή λήψη ιστορικού. Έγινε αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος καθώς επίσης και λειτουργική αξιολόγηση του θυροειδούς αδένος. Οι ασθενείς έλαβαν αντιεπιληπτικά φάρμακα, δεξαμεθαζόνη και έγινε αποκλεισμός του θυροειδούς 40 ώρες προ της χορηγήσεως του ΡΑΣ (βλέπε κεφάλαιο 5ον). Προ-θεραπείας έγινε λήψη αίματος για τον έλεγχο της ύπαρξης αντισωμάτων εναντίον της ανοσοσφαιρίνης του επίμυος (HAMA). Προ της χορηγήσεως του ΡΑΣ εντός του κυστικού τμήματος του όγκου γίνεται αναρρόφηση ικανής ποσότητος υγρού, το οποίο αποστέλλεται προς κυτταρολογική ανάλυση. Θεωρείται απαραίτητη η ύπαρξη ενδοφλεβίου καθετήρος σε μείζονα φλέβα του αντιβραχίου.

Μετά την θεραπεία καταγράφεται συνεχώς η γενική και νευρολογική κατάσταση των ασθενών, λαμβάνονται δείγματα αίματος εν σειρά σε τακτά χρονικά διαστήματα (2-4-8-24-36 ώρες και 2-3-4-7-14 ημέρα) και καταμετρήται η 24ώρος αποβολή των ούρων, απ' όπου λαμβάνουμε 1ml προς μέτρηση στον γ-counter. Επίσης πραγματοποιούνται α. έλεγχος της ραδιενέργειας με εξωτερικό μετρητή της ακτινοβολίας για 2 sec απο απόσταση 1 μέτρου απο την κεφαλή του ασθενούς β. σπινθηρογράφημα εγκεφάλου και ολοκλήρου του σώματος μετά την μείωση της ραδιενέργειας γ. επανάληψη του αιματολογικού, βιοχημικού και ακτινολογικού ελέγχου μετά 4-8-16-24 εβδομάδες. Οι ασθενείς παραμένουν απομονωμένοι στο Ραδιοθεραπευτικό κέντρο μέχρι μειώσεως της εκπεμπομένης ακτινοβολίας κάτω απο 15μSv/ώρα.

Γ.ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Ασθενής Νο1: 41 χρονών άνδρας παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις και η αξονική τομογραφία εγκεφάλου ανακάλυψε ευμεγέθη χωροκατακτητική εξεργασία αριστερά βρεγματικά. Πραγματοποιήθηκε η πρώτη χειρουργική επέμβαση με ολική μακροσκοπικά εξαίρεση του όγκου. Η ιστολογική εικόνα αποκάλυψε ολιγοδενδρογλοίωμα με κακοήθη χαρακτηριστικά. Μετά δύο χρόνια ο όγκος υποτροπίασε και ο ασθενής αντιμετωπίζεται με δεύτερη χειρουργική επέμβαση και εξωτερική ακτινοθεραπεία. Δύο χρόνια αργότερα ο όγκος υποτροπιάζει εκ νέου και ο ασθενής προσέρχεται με δυσφασία και δεξιά ημιπληγία. Ο όγκος έχει κυστική μορφή, με λεπτή κάψα και αποφασίζεται η τοποθέτηση καθετήρος Ommaya απο τον οποίον γίνονται 2-3 φορές τον μήνα αναρροφήσεις του περιεχομένου του όγκου. Μετά το πέρας κάθε αναρροφήσεως ο ασθενής παρουσιάζει βελτίωση της κλινικής του εικόνος δηλαδή βελτίωση της δυσφασίας και της ημιπληγίας. Στον ασθενή χορηγούνται εντός του κυστικού τμήματος του όγκου διαμέσου του καθετήρος Ommaya αντίσωμα UJ13A σεσημασμένο με 20mCi 131-Ιώδιο και το μη-ειδικό αντίσωμα 45.6 σεσημασμένο με 125-Ιώδιο (πίναξ 11). 4 εβδομάδες μετά την θεραπεία υπό τοπική αναισθησία και διαμέσου της κρανιοαναρτήσεως λαμβάνονται τεμάχια του κυστικού όγκου και μετράται η ειδική και μη-ειδική πρόσληψη του ΡΑΣ στον γ-counter.

Ασθενής Νο2: 56 χρονών γυναίκα μετά απο επιληπτική κρίση διαγιγνώσκεται κυστικό γλοίωμα μεγέθους 6 εκατ. περίπου στην δεξιά βρεγματική χώρα. Πραγματοποιείται βιοψία με κρανιοανάτρηση και αφαιρούνται συγχρόνως 65ml κυστικού υγρού. Η ιστολογική εικόνα ανακαλύπτει γλοίωμα βαθμού IV. Η ασθενής λαμβάνει εξωτερική ακτινοθεραπεία 60Gy και εν συνεχεία παρουσιάζει αριστερά ημιπληγία, υπνηλία, διπλωπία, κεφαλαλγία και εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Η αξονική τομογραφία παρουσιάζει μεγάλη συλλογή υγρού εντός του κυστικού τμήματος του όγκου. Τοποθετείται καθετήρας Ommaya και γίνονται συνεχείς αναρροφήσεις του υγρού της κύστεως με ύφεση των συμπτωμάτων της ασθενούς. Αποφασίζεται η είσοδος της ασθενούς στην μελέτη μας και χορηγούνται εντός της κύστεως του όγκου μονοκλωνικό αντίσωμα ERIC-1 σεσημασμένο με 40mCi 131-I.

Ασθενής Νο3: 51 χρονών άνδρας μετά απο αξονική τομογραφία εγκεφάλου ένεκα κεφαλαλγίας απο 4μήνου, διαγιγνώσκεται χωροκατακτητική εξεργασία εγκεφάλου δεξιά μετωπιαία (σχ.17). Ο όγκος παρουσιάζει ένα κυστικό και ένα συμπαγές τμήμα και εξαιρείται το συμπαγές τμήμα και αναρροφάτε το περιεχόμενο της κύστεως. Μετά το πέρας της επεμβάσεως καταλείπετε κοιλότητα η οποία υπαλείφετε απο γλοίωση. Ο βιοψικός έλεγχος αποκαλύπτει γλοίωμα βαθμού IV. Ο ασθενής λαμβάνει εξωτερική ραδιοθεραπεία 50 Gy. Επτά μήνες μετά το πέρας της ακτινοθεραπείας ο ασθενής παρουσιάζει υπνηλία, αριστερά ημιπάρεση και κεφαλαλγία. Ο ακτινολογικός έλεγχος αποκαλύπτει υποτροπή του γλοιώματος. Ακολουθεί επανεγχείρηση με υφολική εξαίρεση του όγκου και τοποθέτηση καθετήρα Ommaya εντός της κοιλότητος που καταλείπετε μετά την αφαίρεση του όγκου. Ο ασθενής εισέρχεται στο στάδιο της ανιχνεύσεως και χορηγείται το αντίσωμα ERIC-1 σεσημασμένο με 2mCi 131-Ιώδιο. Μετά την μελέτη της φαρμακοκινητικής του ΡΑΣ, αποφασίζεται η είσοδος του ασθενούς στο στάδιο της θεραπείας και χορηγείται το αντίσωμα ERIC-1 σεσημασμένο με 36mCi 131-Iώδιο (πίναξ 11).

 Πίνακας 1

Δ.ΠΟΙΟΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΡΑΔΙΟΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΟΚΩΝ

Στον πίνακα 12 παρουσιάζονται αθροιστικά τα αποτελέσματα του ποιοτικού ελέγχου των εντός της κοιλότητος του όγκου χορηγηθέντων ΡΑΣ στους 3 ασθενείς. Στο σχήμα 18 απεικονίζεται γραφικώς η χρωματογραφική ανάλυση των ΡΑΣ των ασθενών 2 και 3.

 Πίνακας 2

Ε. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

1. Φαρμακοκινητική ανάλυση του ΡΑΣ.

Οι ασθενείς δεν παρουσίασαν αξιοσημείωτες διαφορές στην κινητική του ΡΑΣ στο αίμα (σχ.19).Οι ποσότητα του ΡΑΣ στο αίμα κυμαίνετο απο 1,4 εως 3,4% της χορηγηθείσης δόσεως. Η χρωματογραφική ανάλυση του ορού των ασθενών παρουσιάζει ότι το 80% της ραδιενέργειας στο αίμα των ασθενών ήταν ελεύθερο ιώδιο (σχ.20).Η αποβολή του ΡΑΣ ήταν παρόμοια σε όλους τους ασθενείς και η μεγαλύτερη αποβληθείσα ποσότητα ραδιενέργειας ήταν περίπου το 30% της χορηγηθείσης δόσεως την πρώτη ημέρα (σχ.21).

2. Κάθαρση του ΡΑΣ απο τον όγκο.

Η καμπύλη καθάρσεως του ΡΑΣ απο τον όγκο είναι εκθετικής μορφής (σχ.22).Η βιολογική ημιπερίοδος ζωής του ΡΑΣ ήταν μεταξύ 2,9 έως 29 ημέρες (μέσος όρος 11 ημέρες) ενώ η δραστική ημιπερίοδος ζωής ήταν 1,5 έως 5,6 ημέρες (μέσος όρος 4 ημέρες).Σε 2 ασθενείς έγινε παρακέντηση του καθετήρα Ommaya 10 ημέρες μετά την θεραπεία και ελήφθησαν 3 ml κυστικού υγρού. Ακολούθησε μέτρηση της ραδιενέργειας και ποιοτική ανάλυση με τις μεθόδους της καθιζήσεως με τριχλωροοξικό οξύ, της υγράς χρωματογραφίας και προσδιορίσθηκε το ανοσολογικά ενεργό κλάσμα με επάρκεια αντιγόνου (βλέπε περιγραφή μεθόδων).Το εντός του κυστικού υγρού ευρισκόμενο ΡΑΣ είχε 60,08% ανοσολογικά ενεργό κλάσμα, ήταν συνδεδεμένο με το αντίσωμα (TCA 100%) και η υγρά χρωματογραφία (σχ.23)παρουσίασε ανοσοσυμπλέγματα στα κλάσματα 16-24. Το ελεύθερο ιώδιο διηθείται δια του όγκου, εισέρχεται εντός του αίματος και τελικώς αποβάλλεται δια των νεφρών. Στο σπινθηρογράφημα εγκεφάλου διαπιστούται το υψηλό ποσοστό προσλήψεως του ΡΑΣ απο τον όγκο και η βραδεία διάχυση του διαμέσου του τοιχώματος του όγκου (σχ.24)

3. Ανάλυση του βιοψικού υλικού.

Σε ένα ασθενή κατορθώσαμε να γίνει βιοψία-με τοπική αναισθησία και διαμέσου της κρανιοανατρήσεως-μετά την χορήγηση του ΡΑΣ. Ελήφθησαν τεμάχια του όγκου απο το τοίχωμα της κύστεως και φυσιολογικός ιστός απο την μήνιγγα, το οστούν, την λευκή ουσία και την φαιά ουσία του εγκεφάλου. Στον πίνακα 13 απεικονίζεται το ποσοστό προσλήψεως του όγκου και των φυσιολογικών ιστών και η σχέση της ειδικής/μη-ειδική πρόσληψη του ΡΑΣ.

Πίνακας 3

Η σχέση της ειδικής/μη-ειδική πρόσληψη (74:1) χρησιμοποιήθηκε στην δοσιμετρία όλων των ασθενών της μελέτης μας ένεκα της δυσκολίας που υπάρχει στην λήψη βιοψίας απο όλους τους ασθενείς.

4. Δοσιμετρία

Ο υπολογισμός της δόσεως γίνεται με την χρήση του τροποποιημένου σχήματος MIRD. Η δόση του εγκεφάλου και ολοκλήρου του σώματος είναι το άθροισμα της β και γ δραστηριότητος απο το κυκλοφορούν αίμα συν την απόδοση της γ-ακτινοβολίας απο το ισότοπο που περιέχει ο όγκος. Στην περίπτωση του μυελού των οστών προστίθεται και η δραστηριότητα απο το αίμα εντός του μυελού των οστών. Την μεγαλύτερη ποσότητα της ραδιενέργειας που λαμβάνει όγκος οφείλεται στο άθροισμα των β-σωματιδίων του ραδιοϊσοτόπου και στην γ-ακτινοβολία απο την ίδια πηγή.

Η χαμηλή ραδιοδραστηριότητα που διαπιστώθηκε στο αίμα των ασθενών, αντανακλά τις μικρές ποσότητες της ραδιενέργειας που έλαβαν ολόκληρο το σώμα και ο μυελός των οστών των ασθενών της μελέτης μας. Η δόση που αποδίδεται στον όγκο εξαρτάται απο την σύνδεση του ΡΑΣ στο τοίχωμα ή την κοιλότητα του όγκου. Το ελεύθερο κυκλοφορών ΡΑΣ εντός της κοιλότητος του όγκου αποδίδει πολύ μικρά ποσότητα ραδιενέργειας στον όγκο ένεκα του μικρού εύρους δράσεως του ραδιο-ισοτόπου 131-Ι (0,9mm). Απ' ευθείας μέτρησης του βαθμού της σύνδεσης του ΡΑΣ στο τοίχωμα του όγκου είναι πολύ δύσκολη. Έμμεσα όμως στοιχεία απο την λήψη δειγμάτων απο το υγρό της κύστεως δεικνύουν ότι το ποσοστό συνδέσεως κυμαίνεται απο 40%-60%. Για τον σκοπό αυτό υπολογίζουμε την δόση στον όγκο με ποσοστό σύνδεσης 0% και 100%. Η δοσολογία των όγκων έχει υπολογισθεί θεωρώντας ότι δεν υπάρχει διάχυση του ΡΑΣ και ως εκ τούτου η ραδιενέργεια αποδίδεται σε πάχος 1mm πέριξ του όγκου. Υπολογίσθηκε επίσης με την βοήθεια της γ-κάμερας ότι ο όγκος της κοιλότητος της κύστεως του όγκου είναι 40-60ml. Στον πίνακα 14 απεικονίζεται αθροιστικά η αποδιδομένη ραδιενέργεια στον όγκο και σε ολόκληρο το σώμα.

 Πίνακας 4

*ΟΣ= Ολόκληρο σώμα

*ΜΟ= Μυελός των οστών

*Ογκος= Τα όρια διακύμανσης που αναφέρονται αντιστοιχούν σε ποσοστό συνδέσεως 0% και 100% .

ΣΤ. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

1. Άμεσες επιπλοκές: Ένας ασθενής παρουσίασε εστιακές επιληπτικές κρίσεις άμεσος μετά την χορήγηση του ΡΑΣ. Πολύ πιθανόν να οφείλεται σε αιφνιδία αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως που προκλήθηκε απο την ταχεία χορήγηση του ΡΑΣ.Ο ασθενής έλαβε κλοναζεπάμη ΕΦ και οι κρίσεις ελέχθηκαν. Οι 2 άλλοι ασθενείς παρουσίασαν ελαφρά κεφαλαλγία κατά την διάρκεια της εγχύσεως, η οποία υποχώρησε μετά πάροδο 2 ωρών απο την χορήγηση. Κανείς απο τους ασθενείς δεν παρουσίασε αλλεργική αντίδραση.

2. Απώτερες επιπλοκές. Σε ένα ασθενή κατορθώσαμε να έχουμε βιοψικό έλεγχο του εγκεφάλου μετά τον θάνατο του όπου διαπιστώθηκαν αλλοιώσεις στην λευκή ουσία, τμήματα απομυελίνωσης και αστροκυττάρωση στην λευκή ουσία. Λόγω των πολλαπλών θεραπευτικών σχημάτων που προηγήθηκαν της χορηγήσεως του ΡΑΣ είναι πολύ δύσκολο να αποδοθούν τα παραπάνω ευρήματα στις επιπλοκές της βραχυθεραπείας με ανοσοσυμπλέγματα.

Ζ. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητος της θεραπείας θεσπίσαμε τα παρακάτω κριτήρια:

1) Αλλαγή της εικόνας του όγκου στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου με μείωση του μεγέθους και ελάττωση της χωροκατακτητικής δράσεως αυτού.

2) Ελάττωση της συχνότητος του αριθμού των εκκενωτικών παρακεντήσεων απο την κύστη του γλοιώματος.

3) Ελάττωση της χορηγουμένης δόσεως των κορτικοστεροειδών

4) Κλινική βελτίωση των ασθενών. Έλεγχος με το σύστημα αξιολόγησης κατά Karnofsky.

5) Χρόνος επιβίωσης του ασθενούς και το χρονικό διάστημα που παραμένει ελεύθερος συμπτωμάτων.

Η. ΕΚΒΑΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

Η εξαγωγή συμπερασμάτων για την αποτελεσματικότητα της μεθόδου είναι δύσκολο να εξαχθούν και αυτό οφείλεται στον μικρό αριθμό των ασθενών που υποβλήθηκαν στην θεραπεία και στην έλλειψη προηγουμένης εμπειρίας στην εν λόγω θεραπευτική προσπέλαση. Παραθέτουμε παρακάτω τα πρώτα αποτελέσματα απο την εφαρμογή της μεθόδου.

Ο πρώτος ασθενής 2 εβδομάδες μετά την θεραπεία παρουσίασε προοδευτική βελτίωση της κλινικής του εικόνος και ταυτόχρονα μειώθηκε η δόση των στεροειδών. Παρέμεινε σταθερός για 8 εβδομάδες όταν παρουσίασε φλεγμονή του καθετήρος Ommaya ο οποίος αφαιρέθηκε μετά απο χειρουργική επέμβαση. Κατά την διάρκεια της επεμβάσεως διαπιστώθηκε ότι το υγρό της κύστεως του όγκου ήταν αιμορραγικό και κολλώδες. Ακολούθησε διάστημα 7 μηνών χωρίς συμπτώματα, όταν ο όγκος υποτροπίασε και η χειρουργική αποσυμπίεση που ακολούθησε έδειξε νεκρωτικό ιστό με ταυτόχρονον συνύπαρξη βιολογικά ενεργού όγκου. Ο ασθενής απεβίωσε μετά 4 εβδομάδες.

Ο δεύτερος ασθενής παρουσίασε βελτίωση της κλινικής εικόνος, μείωση της δόσεως των στεροειδών, μείωση του αριθμού των εκκενωτικών παρακεντήσεων και στην αξονική τομογραφία διαπιστώθηκε ελάττωση του πάχους του τοιχώματος του όγκου 4 εβδομάδες μετά την θεραπεία. Μετά απο 3 μήνες ο ασθενής εισέρχεται επειγόντως στο νοσοκομείο λόγω μη ελεγχομένων εστιακών επιληπτικών κρίσεων. Μετά τον φαρμακευτικό έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων η ασθενής ήταν ικανή να αυτοεξυπηρετηθεί και 6 μήνες μετά την θεραπεία η κατάσταση της παραμένει αμετάβλητη. Χρόνος επιβίωσης απο την ημέρα της διάγνωσης 12 μήνες.

Ο τρίτος ασθενής ανέχθηκε ικανοποιητικά την φάση της ανιχνεύσεως και παρουσίασε προοδευτική βελτίωση της κλινικής του εικόνος 20 ημέρες μετά την φάση της θεραπείας. Ακολούθως, 30 ημέρες μετά την θεραπεία παρουσίασε αιφνίδια επιδείνωση της κλινικής του εικόνος με ημιπληγία και ελαφρά πτώση του επιπέδου συνειδήσεως. Η αξονική τομογραφία αποκάλυψε έντονο εγκεφαλικό οίδημα πέριξ του όγκου. Χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις στεροειδών με σαφή ανταπόκριση του ασθενούς.5 μήνες μετά την θεραπεία και 18 μήνες απο την ημέρα της διαγνώσεως ο ασθενής έχει επανέλθει στην φυσιολογική του δραστηριότητα και την εργασία του.

Θ. ΓΕΝΙΚΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Τα πτωχά αποτελέσματα της ενδοαγγειακής χορηγήσεως του ΡΑΣ μας οδήγησαν στην αναζήτηση εναλλακτικών οδών χορήγησης του, ούτως ώστε να ξεπεραστεί το εμπόδιο της χαμηλής συγκεντρώσεως του ΡΑΣ στον όγκο. Η ενδοογκική οδός χορηγήσεως αποτέλεσε την μέθοδο εκλογής. Στην βιβλιογραφία δεν αναφέρεται παρόμοια προσπάθεια καίτοι έχουν γίνει προσπάθειες ενδοογκικής χορηγήσεως στους συστηματικούς όγκους (ωοθήκες, μαστός κ.λ.π.).

Απο την μελέτη των φαρμακοκινητικών δεδομένων εξάγεται το συμπέρασμα ότι το ΡΑΣ κατακρατείται εντός του όγκου για διάστημα 2 εβδομάδων (σχ.25). Τα ΡΑΣ διαχέεται βραδέως δια του τοιχώματος του κυστικού όγκου και επιτρέπει στο ραδιοϊσότοπο να ακτινοβολήσει μεγαλύτερο πάχος του όγκου παρά το μικρό εύρος δράσεως του 131-Ι. Η ραδιοδραστηριότητα που ανιχνεύεται στο αίμα είναι πολύ μικρά ( 1%-4% της χορηγηθείσης δόσεως) συγκρινόμενη με το 20%-30% που παρατηρήθηκε σε άλλες περιπτώσεις (Lashford και συν.1988). Η μικρά έκθεση του ασθενούς και των ευαίσθητων οργάνων (μυελός των οστών) στην ραδιενέργεια καθώς και η συγκέντρωση της ραδιενέργειας στο σημείο χορηγήσεως αποτελούν τα βασικά πλεονεκτήματα της μεθόδου.

Η δόση της ραδιενέργειας που προσλαμβάνει ο όγκος εξαρτάται κυρίως απο την δραστική ημιπερίοδο ζωής του ΡΑΣ εντός της κοιλότητος του όγκου. Επιπροσθέτως, επηρεάζεται απο το μέγεθος της κοιλότητος του όγκου, απο την χορηγουμένη ραδιοδραστηριότητα του ισοτόπου και απο το βάθος και τον βαθμό της ενδοπαρεγχυματικής διαχύσεως και κυρίως απο το επίπεδο της συνδέσεως του ΡΑΣ στο τοίχωμα του όγκου. Ακόμη και στην περίπτωση της 0% συνδέσεως με το τοίχωμα του όγκου, η αποδιδομένη ραδιενέργεια είναι ίση ή και μεγαλύτερη απο την ραδιενέργεια που αποδίδεται με την εξωτερική ραδιοθεραπεία. Η διάχυση του ΡΑΣ στον πέριξ ιστό δεν επηρεάζει σημαντικά την συνολική δόση του όγκου, αλλά ελαττώνει την αποδιδομένη ραδιενέργεια/γραμ.ιστού καθώς η ποσότητα του ακτινοβολιμένου ιστού αυξάνει.

Η δόση στον υπόλοιπο φυσιολογικό εγκέφαλο κατά κύριον λόγο οφείλεται στην γ-ακτινοβολία που εκπέμπει το 131-Ι. Για την βελτίωση της αποτελεσματικότητος της δόσεως στην σχέση εγκέφαλος/όγκος θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά ραδιοϊσότοπα όπως το 90-Υτριο απο το οποίο απουσιάζει η βλαπτική γ-ακτινοβολία και το εύρος ραδιενεργού δράσεως είναι περίπου 5mm.

Στον τρίτο ασθενή που έγινε ανίχνευση κατ' αρχάς και θεραπεία αργότερα, δεν διαπιστώθηκαν παρεκκλίσεις στην φαρμακοκινητική του ΡΑΣ (σχ.26). Η κάθαρση του ΡΑΣ απο την χειρουργική κοιλότητα του όγκου ήταν παρόμοια με την κάθαρση του συμπλόκου των 2 άλλων ασθενών που είχαν κυστικό όγκο. Φαίνεται ότι η κοιλότητα που καταλείπετε μετά την χειρουργική εξαίρεση του όγκου λειτουργεί σαν "κάψα" και δεν επιτρέπει την ταχεία διάχυση του ΡΑΣ στον πέριξ ιστό. Πιθανόν η γλοίωση που αναπτύσσεται εντός της χειρουργικής κοιλότητος αποτελεί την εξήγηση του ανωτέρω φαινομένου.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

1. Η ενδοογκική χορήγηση του ΡΑΣ παρουσιάζει αποδεκτή τοξικότητα τόσο σε ολόκληρο το σώμα όσο και στο ΚΝΣ. Η αποτελεσματικότητα της θα πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω καίτοι τα αρχικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά.

2. Είναι απαραιτήτως η ανάπτυξη νέων δοσιμετρικών προτύπων για την ακριβέστερη μέτρηση της αποδιδομένης στους όγκους ραδιενέργειας.

3. Η χρήση ραδιοϊσοτόπων με μεγάλο εύρος ραδιενεργού δράσεως ή μείγμα ραδιοισοτόπων μικρού και μεγάλου εύρους ραδιενεργού δράσεως θα πρέπει να μελετηθεί επισταμένως.

4. Η βελτίωση του φαινομένου της διάχυσης του ΡΑΣ θα πρέπει να αποτελέσει πεδίο ερεύνης, ούτως ώστε το αντίσωμα να μπορεί να αναγνωρίζει τα κακοήθη κύτταρα τα οποία επεκτείνονται πέραν των ακτινολογικός απεικονιζόμενων ορίων του όγκου.

και

5. Θα πρέπει να ερευνάται η ύπαρξη ανθρωπίνων αντισωμάτων εναντίον της ανοσοσφαιρίνης του επίμυος (HAMA) στον ορό και το ΕΝΥ των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα.

copyright © 2001-2002